热门文章曹秉振免疫介导的神经系统离

作者：曹秉振（医院）

神经系统离子通道病既可以是遗传性的，也可以由免疫介导。免疫介导的神经系统离子通道病是由于自身抗体作用于受体或电压门控的离子通道而至。神经系统本身免疫性离子通道病可以伴或不伴肿瘤，副肿瘤综合征是肿瘤免疫介导的神经系统伤害，而在神经系统内并没有肿瘤细胞的存在。

1、抗电压门控钙离子通道（VGCC）介导的离子通道病

1、LambertEaton肌无力综合征（LEMS），LEMS是一种典型的神经系统副肿瘤综合征，约60％的患者是小细胞肺癌而至，其它类型肿瘤少见。副肿瘤性LEMS可以和副肿瘤性脑脊髓炎、小脑性共济失调、感觉性周围神经病并存，尤其是在SCLC中。非副肿瘤性的LEMS倾向于慢性进展进程，且伴随其它的自身免疫性疾病。LEMS的诊断常先于肿瘤诊断数月至数年，临床表现为进展性肢体近端性肌无力，下肢重于上肢。肌肉的易疲劳性较重症肌无力为轻，但在活动后常出现肌肉僵硬和疼痛。LEMS不同于重症肌无力还表现为主要累及躯干及肢体肌肉，呼吸肌和延髓肌很少累及，如果累及的话程度亦较轻。神经系统检查表现为近端性肌无力、步态异常，及特点性的在大力收缩后肌无力改良。腱反射减弱，但在相应肌肉强力活动后腱反射可以改良。

LEMS是一种神经肌肉传递的突触前膜病变，因自身免疫致VGCC伤害，钙离子内流减少致乙酰胆碱的量子释放减少。乙酰胆碱的释放在高频电刺激或细胞外钙离子升高时增加。LEMS的电生理检查示静止时复合肌肉动作电位波幅（CMAP）下落，而在短暂的随便收缩后波幅CMAP可以最少升高％。

在处理LEMS中最重要的是发现其是不是和肿瘤相干，处理肿瘤本身也会改良LEMS的预后。对LEMS的对症医治包括3,42氨基嘧啶（3,4-DAP）和吡啶斯的明，2氨基嘧啶抑制突触前膜的电压门控的钾离子通道，增进了乙酰胆碱的释放，但它的医治时间窗窄需要密切视察。每天口服mg的剂量最常见的副作用是口周和肢端麻痹，很少有心悸和癫痫发作。病情呈进展性发展的患者需要免疫抑制医治包括皮质激素、硫唑嘌呤、血浆置换和静脉使用丙种球蛋白。在抗VGCC阳性的LEMS和小脑性共济失调的患者，有报导对利妥昔单抗反应良好。

2、与抗VGCC相干的小脑性共济失调，小脑性共济失调是最常见的副肿瘤综合征之一，常与SCLC、妇科肿瘤、乳腺肿瘤和何杰金氏淋巴瘤有关。临床上初期表现为病毒感染症状如头晕、恶心、呕吐，随即伴随出现步态不稳。神经系统功能异常快速进展为共济失调、复视、构音和吞咽障碍。MRI初期正常，但晚期可出现明显的小脑萎缩。病理上副肿瘤性小脑变性（PCD）的典型表现是浦肯野细胞的广泛丢失，可以伴随小脑皮层、深部核团和下橄榄核的炎症反应。但是抗VGCC阳性的PCD炎性反应要比抗Hu阳性的PCD轻微。目前已证实多种自身抗原与PCD有关，包括抗Hu、抗YO抗体。在没有这些自身抗体的患者中，发现了抗VGCC抗体的升高。

PCD患者对免疫医治的反应并不好。这很大可能上是由于神经元不可逆伤害的程度有关。因此对PCD患者肿瘤的处理联合或不联合使用免疫医治对改良症状是有益的。固然在成功切除肿瘤的患者中，目前没有证据表明使用皮质激素、环磷酰胺、他克莫司、静脉使用丙种球蛋白和血浆置换对神经系统的预后有显著的作用。

2、抗电压门控钾离子通道抗体介导的离子通道病

1、获得性神经肌强直（AcquiredNeuromyotonia），这是一组因周围神经的兴奋性增高致使的疾病，包括神经肌强直和痉挛束颤综合征。可以是遗传性的，也可以由免疫介导致使。获得性神经性肌强直典型的表现为肌肉束颤、痛性痉挛、僵硬、肌纤维抽搐、假性肌强直和多汗。肢体和躯干肌最常被累及。20％的患者同时又感觉累及如麻痹等，提示感觉神经和运动神经都是高兴奋性的。EMG显示自发、重复的、多变的高频运动单位电位（MUP），而且这类神经肌强直可以被箭毒或神经阻滞剂所阻断，提示其神经冲动是起源于神经而不是肘肉本身。神经性肌强直可以伴发其它的自身免疫性疾病包括重症肌无力、风湿性疾病、系统性红斑狼疮糖尿病和其它。获得性神经性肌强直一样可以是副肿瘤综合征，约10％–20％的病例与胸腺瘤相干，较为少见的与SCLC、霍杰金淋巴瘤及其它的恶性肿瘤有关。临床上采取血浆置换和免疫抑制剂医治能取得改良，对症医治可以采取抗癫痫药物，因其阻断了钠通道而下降了神经兴奋性。

2、Morvan’s综合征（MoS），Morvan’s综合征或Morvan’s肌阵挛是一种罕见的出现肌阵挛和中枢神经累及的综合征。MoS可以由重金属中毒如金、汞中毒、其它的毒素或胸腺瘤等引发，提示其病因可以是免疫性的。临床上表现为周围神经的高兴奋性伴自主神经障碍如多汗、多涎，伴随中枢神经系统障碍如严重的失眠、精神错乱、视幻觉、谵妄和显著的激素昼夜节律紊乱。在MoS患者中VGKC可以中重度升高。一般情况下，患者症状可以自发性减轻，或对免疫抑制剂如皮质激素、硫唑嘌呤、IVIg反应良好，尤其是对血浆置换和免疫吸附反应更好。

3、边沿性脑炎，边沿性脑炎（LE）是一种本身免疫性的、由VGKC抗体致使的主要影响中枢神经系统尤其是边沿叶的脑病。患者变现为急性或亚急性病发，记忆力消退伴精神混乱，经数天或数周后患者出现癫痫发作，主要是颞叶或顶叶发作。认知障碍较为突出表现为顺行性和逆行性记忆力丧失。头颅MRI在海马区可以见到高信号。与副肿瘤性边沿性脑炎相比，VGKC抗体介导的边沿性脑炎不存在肿瘤，对免疫抑制反应良好，虽然这类反应产生在医治的数周后。

副肿瘤性边沿性脑炎与SCLC密切相干，而且大约50％的患者可以检测到抗Hu抗体阳性，其它的可以检测到抗神经元抗体包括Ma2、CV2/CRMP5和amphiphysin。虽然多数的VGKC抗体介导的边沿性脑炎患者并没有肿瘤存在，但其中30％仍有潜伏肿瘤的可能。在VGKC阳性的副肿瘤性边沿性脑炎患者，其预后仿佛较差。

根据抗原存在的位置可以将边沿性脑炎的患者分为两个亚型，抗原位于细胞膜表面的或位于细胞内的。一般情况下，前一个亚型包括VGKC抗体阳性在内，较后一亚型对免疫医治的反应好。因此约80％的边沿性脑炎患者对激素、血浆置换、IVIg反应好，尤其是初期、且VGKC抗体阳性的患者。

4、VGKC与癫痫和惊跳症，除以上疾病外，VGKC抗体还在6％的癫痫、1例惊跳症和无神经系统症状的患者中被检测出来。

3、α3神经节乙酰胆碱受体抗体在本身免疫性植物神经病的作用

在周围自主神经功能障碍中自身免疫是重要的病因之一，本身免疫性自主神经病可以在数天或数周内进展，延续数月后可以部份的减缓，交感和副交感神经都可积累。患者常表现为体位性低血压、出汗功能障碍、口干眼干、性功能障碍、尿潴留、瞳孔对光反射和心率控制障碍。胃肠道症状如便秘腹泻一样也可出现。在部份病例中存在α3神经节乙酰胆碱受体抗体，该受体包括α3和β4亚单位，存在于自主神经节的突触上。其它的病例可能与抗Hu和抗CRMP-5抗体有关。

4、抗兴奋性谷氨酸和氨基丁酸受体抗体介导的神经伤害

1、抗NMDA受体抗体脑炎，最初报导1例年轻女性患抗NMDA受体抗体脑炎的患者，其先驱表现为头痛、发热等病毒感染症状，以后出现严重的精神症状、记忆力消退、癫痫发作、意识障碍，伴随运动障碍、低通气和植物神经功能障碍，后来证实该患者患卵巢畸胎瘤。进一步大宗样本的研究该病主要侵犯青年女性，平均年龄为23岁（），60％的患者存在恶性肿瘤，主要是卵巢畸胎瘤。初期肿瘤切除或给予免疫医治患者预后良好。近期的研究证实在儿童和部份男性患者出现无肿瘤的抗NMDA受体抗体脑炎。在之前诊断过急性淋巴细胞性脑膜脑炎、少年急性非疱疹病毒性脑炎、急性少年女性非疱疹病毒性脑炎中均检测到抗NMDA受体抗体。产生在非常年轻儿童的运动障碍性致死性脑炎一样与抗NMDA受体抗体有关。另外研究提示在儿童中所有脑炎患者的40％存在抗NMDA受体抗体。年轻患者存在中肿瘤的可能性较小，其临床表型与成人类似，但低通气和植物神经功能障碍较为少见。在某些新发的没法解释缘由的癫痫中也发现了抗NMDA受体抗体阳性，这些病例表现为明显的精神症状、脑脊液淋巴细胞反应和低通气。

抗体作用的主要位点是位于细胞外的NR1亚单位的N末端，抗体下降了细胞膜表面NMDA受体的数量和在突触后NMDA受体的聚集，移除抗体后可以减缓临床症状，这提示抗NMDA受体抗体是具有致病性的。在动物实验中，将抗NMDA受体抗体注入到小鼠脑内，抗体可以与NMDA受体的亚单位NR2A和NR2B交叉反应，致使了海马细胞的破坏。采取NR2A肽段免疫动物，在血清中可以出现高滴度的抗体，这些抗体可以和海马细胞结合，这些实验动物都出现了记忆力消退。

2、抗AMPA受体抗体脑炎，另一种谷氨酸受体被发现与边沿性脑炎有关，在这部份患者中检测到了针对AMPA受体两个亚单位，GluR1和GluR2的抗体。患者平均年龄为60（）岁，多数为女性患者，而且多伴随肺、乳腺和胸腺的肿瘤，对免疫医治和肿瘤医治反应良好。但这部份患者容易复发，即便是没有肿瘤的复发。

对GluR3的自身免疫一样属于抗AMPA受体抗体脑炎范围，已被证实临床上可致使Rasmussen’s脑炎，一种儿童的严重的顽固性癫痫，病变常局限于一侧半球并可以致使严重的认知功能障碍。

3、与GABA受体抗体相干的癫痫，GABA受体抗体可以出现在早发、严重的癫痫患者，这些患者的MRI和电生理检查均提示边沿叶受累的证据。免疫沉淀法和光谱分析证实抗体与GABA受体的B1亚单位结合，该受体是一种抑制性受体，当其被伤害后可以出现记忆障碍和癫痫发作。半数的患者有恶性肿瘤，主要是SCLC。免疫医治和肿瘤医治对患者有效。

5、AQP4抗体与视神经脊髓炎（NMO）

NMO是以一种选择性累及视神经和脊髓的炎性坏死性疾病。单相或复发减缓的NMO临床均有报导。双侧视神经可以被严重的累及，脊髓的累及有一定的特殊性，常逾越3个以上的节段，表现为肿胀明显。NMO主要产生在青年女性，而且多合并其它的自身免疫性疾病，虽然NMO的临床进程进展要较多发性硬化（MS）多见，但其对免疫医治的反应要比MS好。有关NMO是一种MS的变异类型还是一种独立的疾病曾有过很长时间的争辩。与其它的脱髓鞘疾病不同，尸检病理上NMO患者存在血管中心性的IgM、IgG和补体沉积。细胞的浸润包括中性粒细胞、嗜酸细胞和B淋巴细胞，而T淋巴细胞较少，提示体液免疫可能是NMO的主要病因。免疫荧光检查显示NMO-IgG选择性与软脑（脊）膜Virchow-Robin间隙和脑微血管结合，而在这些区域AQP4高度表达，其主要表达在星型胶质细胞的崛起上，进一步的研究发现NMO-IgG特异的结合于表达AQP4的细胞表面，而在敲除AQP4的小鼠中，则在脑内没有这类结合。

在尸检脑脊髓的免疫组化研究中发现，与MS脱髓鞘斑相比，AQP4免疫活性的丧失见于90％的急慢性NMO病灶中。因此星形胶质细胞破坏伴随AQP4丧失和体液免疫反应可能在NMO的病发机制中行使重要作用。新近的研究证实AQP4抗体不但对NMO具有诊断价值，另外来自动物实验的证据提示其一样具有致病性。

综上所述，免疫介导的神经系统离子通道病涉及到周围神经、自主神经及中枢神经系统，而且不断的有新的神经抗原被发现。与此同时遗传介导的神经系统离子通道病也在快速的发展中，对单基因突变的功能研究也增进了我们对离子通道病的认识。遗传介导和免疫介导的离子通道病临床表型常类似，一般来说免疫介导的离子通道病多发生在成年人，急性或亚急性病发。其病因学到目前为止并不是非常清楚，但肿瘤介导的要作为首先的斟酌，并予以排除。病发机制斟酌抗体加速了构成通道的抗原破坏，或抗体与离子通道蛋白结合阻断了通道的开放。免疫介导的神经系统离子通道病多对免疫医治反应良好，因此应当重视该类疾病的初期诊断、初期医治。另外相对目前我们所认识的免疫介导的离子通道病，仍有很多的作为触发自身免疫反应的神经抗原和相应的自身抗体没有被我们所认识，因此积极探索对该领域疾病的认识有重要意义。

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