临床综述l垂体肿瘤和腺垂体肿瘤病理分
年6月世界卫生组织(WHO)发布了最新的内分泌系统肿瘤分类系统,对于垂体腺瘤和非垂体腺瘤的内容都有扩展和变更。在垂体腺瘤方面,以往关于“产生激素的垂体腺瘤”的概念在垂体腺瘤的分类(第四版)中已经被抛弃,而是采用与垂体细胞来源和发育密切相关“腺垂体细胞谱系”(表2)来命名,然后结合个体激素分泌和特定组织学免疫组化特征进行分类。临床医生尤其是内分泌医生和神经外科医生应对目前的病理分类有所了解:
首先,可以印证临床情况尤其是功能性分泌的影响;
其次,尤其需要对病理所提示的肿瘤侵袭性有清晰的认识,以协助合理的随访方式和临床预后的判断。
最后,一些特殊的病理标志可能提示内科治疗的反应性,比如SSRT对生长抑素、替莫唑胺对难治性垂体瘤和垂体癌的治疗研究。
总体框架内容(本部分标红):
第一部分垂体肿瘤和腺垂体肿瘤总论(已完成,点击链接)
第二部分垂体腺瘤各论
第三部分垂体腺瘤分级、侵袭性和预后
第四部分非腺垂体(非垂体前叶)肿瘤
年WHO垂体肿瘤最新分类
第三部分
垂体腺瘤分级、侵袭性和治疗预后
一.垂体腺瘤分级和侵袭性
垂体腺瘤分级的变化
年WHO分类将垂体神经内分泌肿瘤分为三类:腺瘤(典型)、非典型垂体腺瘤和垂体癌;在年分类中取消非典型垂体腺瘤。
典型腺瘤:具有温和的组织学特征,核分裂象少见,Ki-67增殖指数较低(一般<3%)
非典型垂体腺瘤的分类被淘汰,其原定义为:具有侵袭性生物学行为(例如浸润性生长)、有丝分裂指数高、Ki-67指数3%以及p53广泛核染色。这些腺瘤具有不典型的形态特征,被认为具有难治性或侵袭性。但该定义在研究中缺乏有效的预后价值,在年的分类中取消。
垂体癌的定义和诊断标准未变,严格的定义以颅脑脊髓和/或全身转移的腺垂体源性肿瘤为依据。通常是从多次复发的侵袭性腺瘤演变而来。垂体癌极其罕见,占所有垂体肿瘤的0.5%以下。最常见的是具有高泌乳素血症的泌乳素瘤,其次是ACTH瘤。临床无功能性肿瘤占15-20%,包括促性腺激素肿瘤、静止性ACTH瘤(SCA)和非常少见的零细胞癌。该定义是独立于组织学外观的,即在发生转移前,单纯组织学特征无法将垂体癌和典型腺瘤进行区分,因此,诊断仅基于转移的存在。
垂体腺瘤的侵袭性和预后
WHO没有将浸润(侵袭性)纳入病理分级和分类。原因包括以下几点:
(1)可以通过神经影像学标准来评估浸润,神经外科医生手术中注意到的浸润证据或组织浸润的组织病理学证据可能是有争议和不准确的;
(2)病理学者往往得不到从神经影像学研究中获得的相关浸润数据或外科医生的手术印象。
虽然WHO取消了“非典型腺瘤”的术语,且没有将肿瘤浸润纳入垂体腺瘤分类中,但是WHO分类同时强调,浸润应被认为是鉴定临床侵袭性腺瘤的重要预后特征,强烈建议通过评估肿瘤增殖潜能,如计数核分裂象和Ki-67指数,但不建议使用特定的临界值(切点);其他临床参数如周围组织有无肿瘤侵犯(MRI和/或术中检查评估肿瘤侵袭性),应共同用于评估具体病例是否考虑为具有侵袭性生物学行为的腺瘤。
“难治性”腺瘤的定义仍然不清晰,但一般认为此类情况代表着一些迅速生长的腺瘤、并带有明显的侵袭性、体积大且结构不规则,对常规治疗有抵抗性,等等。在WHO年出版的分类中,快速生长、放射影像学上的侵袭、Ki-67高被认为代表临床难治性,具有这些特征的腺瘤被称为“高风险”(高危)垂体腺瘤(详见后)。
另外,一些腺瘤亚型本身对肿瘤行为是决定因素。尤其是,老年患者的促性腺激素腺瘤往往表现出特别的惰性行为;而WHO中另一些亚型表现出难治性,并被归类为“高危垂体腺瘤”,详见后。
高危垂体腺瘤
一些垂体腺瘤显示出可预测复发和对常规治疗的抵抗力的特征。这些特征包括快速生长、影像学侵入和高Ki-67增殖指数。具有这些特征的肿瘤被一些人称为临床侵袭性腺瘤。建议对这些特征组合的腺瘤进行更深入的研究,并进行更密切的随访。欧洲的研究小组提出了使用海绵窦和/或蝶窦受侵袭、增殖活性(用Ki-67指数评估)、有丝分裂活性、p53染色的一种新的肿瘤分级系统。这个分级体制的作者认为2b级为侵袭性、增生性肿瘤,是进展和复发的先兆,与组织学类型无关。但该分级大多限于侵袭性肿瘤难以完全切除的情况。
与侵袭性和复发高风险相关的垂体腺瘤亚型
侵袭性腺瘤定义:
大的快速增长的肿瘤、早期复发的肿瘤(尽管手术全部切除)及抵抗常规治疗的肿瘤,区别于具有良性临床过程的典型腺瘤。海绵窦或斜坡的浸润是区分临床侵袭性和非侵袭性腺瘤的具有统计学意义的参数。肿瘤增殖(有丝分裂计数和Ki-67指数)和肿瘤浸润被证明与肿瘤更具侵袭性的临床行为相关。病理医生可在最终诊断中提示有丝核分裂计数/Ki-67指数和软组织及骨骼的浸润。
表4总结了垂体腺瘤如何根据其临床行为来分类。这些都是提醒临床医生和外科医生的特定诊断。对手术和术后随访均有重要意义。
表4与复发高风险相关的垂体腺瘤亚型
表中部分(中间部分)腺垂体肿瘤亚型依据有无侵袭性生物学行为,被归类为“高危型垂体腺瘤”,往往表现更具侵袭性的生物行为,有五种特殊腺瘤亚型包含其中:
稀疏颗粒型GH细胞腺瘤(SGSA)
男性PRL细胞腺瘤
多激素PIT-1阳性腺瘤(以前称静止性腺瘤III型)
静止性ACTH细胞腺瘤
Crooke细胞腺瘤(稍后会有综述)
临床医生应对此五类肿瘤保持警惕,密切随访。
前述年的分类因无法通过临床验证而取消。但该分类中包含的一些病理参数似乎作为预后标志物具有价值,例如有丝分裂指数异常增高,以及Ki-67增殖指数增高(3%);p53的表达也包括在先前的分类中,但不清楚p53表达是否是独立预测因子。
除了年分类中讨论的组织病理学参数外,近期的垂体腺瘤预后方法还考虑了肿瘤侵袭性(通过MRI和/或组织学评估),并为有丝分裂指数和p53免疫表达增加了精确的切点。年,Trouillas等人提出了基于侵入和增殖的五个等级的新临床病理学分类,并在回顾性多中心病例对照研究中证明了其预后价值。
关于“高危”或“侵袭性”垂体肿瘤的相关临床内容可见以下链接:
指南共识l欧洲内分泌学会临床实践指南:侵袭性(难治性)垂体瘤和垂体癌(全文译本)**
临床综述l难治性垂体瘤和垂体癌(Endotext-)**
关于静止性ACTH细胞腺瘤的综述可见
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