IL21联合CART治疗肿瘤的新策

导语近日，诺华公司突破性CAR-T细胞疗法Kymriah（曾用名CTL）获得FDA批准上市，成为人类历史上批准的首个CAR-T疗法和美国境内FDA批准的首款基因疗法！这就意味着癌症可能被治愈的希望之光已经“点燃”。本期，我们继续推出一名细胞因子—IL-21，也许它与CAR-T的结合，会擦出不一样的火花。下面一起来看看吧~

IL-21（interleukin-21）属于IL-2细胞因子超家族的一员，在临床肿瘤模型中已证实其具有抗肿瘤活性。由于IL-21能够调节机体T细胞、自然杀伤(NK)细胞、NKT细胞等的增殖、分化及其活性，参与体内先天性和获得性免疫反应，使其在抗肿瘤研究以及CAR-T细胞疗法的联合治疗中有望成为新的联合治疗因子。

一、IL-21的产生及受体分布

IL-21：主要由CD4+T细胞产生，另外自然杀伤T细胞(NKT细胞)、辅助性滤泡状T(Tfh)细胞和CD8+T细胞也可部分分泌，部分淋巴造血细胞也可少量分泌。

IL-21受体（IL-21R）：主要分布于脾、胸腺、外周血和淋巴结，并广泛表达于骨髓系和淋巴系细胞群，主要表达于B淋巴细胞表面，角质细胞、树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞。可见，机体内IL-21失衡则会引起机体免疫系统的异常。

二、IL-21介导的信号通路（如下图）

第一步：IL-21与IL-21Rα/γc结合活化JAK1和JAK3，两者使下游的STAT聚集和磷酸化(主要活化STAT3，也部分活化STAT1和短暂活化STAT5a，STAT5b)。

第二步：STAT3二聚体进入细胞核，激活目的基因转录，包括颗粒酶A、颗粒酶B、B细胞淋巴瘤6蛋白(Bcl6)、孤独核受体gt(Rorgt)、抑癌基因Bim、Prdm1、IL-10等，行使相应的生物效应[1]。

三、IL-21的抗肿瘤作用

IL-21具有多效应性，可影响机体内的多种免疫细胞，包括NK细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，甚至内皮细胞，通过调节机体的细胞免疫和体液免疫，对肿瘤细胞起到杀伤作用。如下图所示为：IL-21对多种免疫细胞的调节[1]。

体内抗肿瘤的细胞主要有CD8+T细胞、NK细胞和NKT细胞，研究表明，IL-21可提高CD8+T细胞、NK细胞和NKT细胞的抗肿瘤活性，抑制血管内皮细胞的生长，抑制肿瘤的生长及转移。下面就具体看看IL-21对这几类细胞的影响。

1.IL-21对CD8+T细胞的影响

促进CD8+T细胞增殖

促进CD8+T细胞分泌IL-2、IFN-γ以及perforin

提高CD8+T细胞抗肿瘤活性

举例：Zeng[2]等的实验研究表明，IL-21可促进小鼠记忆型和幼稚型CD8+T细胞的增殖，促使其分泌干扰素IFN-γ，特别是与IL-15协同时其影响更强，而敲除IL-21R基因的小鼠，CD8+T细胞的增殖和细胞毒性功能均受损。

2.IL-21对NK细胞的影响

促进NK细胞增殖、分化和成熟

促进NK细胞分泌IFN-γ和perforin

增强NK细胞活性及细胞毒性，提高抗肿瘤活性

举例：NK细胞的抗肿瘤作用一直都是研究的热点，但NK细胞在机体内的比例小、体外扩增培养困难及其在体内存活时间有限等因素，限制着NK细胞的抗肿瘤疗效。

Denman等[3]指出，膜集合IL-21的抗原提呈细胞可增强NK细胞的增殖能力，提高细胞毒性作用，有效杀伤多种肿瘤细胞。

Roda等[4]发现，IL-21可通过IL-21R促进NK细胞分泌IFN-γ，增强NK细胞对抗体包被肿瘤细胞的溶解及杀伤，进一步表明IL-21可使NK细胞的增殖能力增强，并促进其分泌IFN-γ，增强NK细胞的抗肿瘤作用。

3.IL-21对NKT细胞的影响

促进NKT细胞增殖分化，延长其存活时间

使颗粒酶B数量及大小增加

促进NKT细胞因子的分泌

增强NKT细胞毒性，提高其抗肿瘤活性

举例：研究发现[5]，IL-21与IL-2或IL-15具有协同作用，促进NKT细胞的增殖及延长其存活时间，促进颗粒酶B的产生，在CD3/CD8抗体的刺激下，NKT细胞还可通过自分泌产生更多IL-21，进一步增强抗肿瘤活性。

四、临床前景

IL-21对CD8+T细胞的促增殖和抗肿瘤活性表明了其极具前景的抗肿瘤效应。在一项关于胸腺瘤实验中[6]，研究人员比较了腹腔内注射IL-2、IL-15或IL-21对生存率的影响，实验证明三种细胞因子都可以提高小鼠生存率，但IL-21最为有效，可使50%的小鼠生存时间加倍。

当这些长期生存者再次被植入胸腺瘤时，所有的小鼠都成功存活超过天。研究证实生存率依赖于一种持续性的CD8+记忆T细胞，与经IL-2处理过的同类T细胞相比，IL-21处理的T细胞凋亡率有所下降。

如下图所示：注射IL-21较IL-2、IL-15具更强的抗肿瘤效应，并且呈现剂量依赖的。

另一项研究中，研究人员首先将CD8+T细胞进行肿瘤特异性的过继转化，随后辅以肽链疫苗，将其注入到荷载巨大黑色素瘤体的小鼠体内，接着分别予以腹腔注射IL-15、IL-21或IL-15和IL-21的混合制剂，单独的IL-15或IL-21处理能使肿瘤部分缩小，而IL-15和IL-21混合剂则可使肿瘤完全消退，提高了该组小鼠的长期生存率，其中的分子机制尚未完全阐述。

IL-21目前已进入黑色素瘤的临床一期研究[7]，和小鼠模型一致，人体对IL-21的耐受性较好，副作用甚微。

综上所述，IL-21相比其他细胞因子在肿瘤治疗中展现出极大的优势，IL-21可显著增强T细胞的增殖活性及抗肿瘤作用，增强个体的耐受性，减少副作用。因此IL-21为下一代CAR-T治疗的平衡疗效和治疗不良反应方面提供了非常有希望的解决手段。

至此，关于细胞因子与CAR-T的文章已接近尾声，回忆这4期内容，我们一共介绍了4种细胞因子IL-7、IL-15、IL-18及IL-21，这些关键性细胞因子的加入造就了名为“ArmoredCAR-T”（装甲）的细胞疗法。希望在未来，这些细胞因子可以锦上添花，在后续临床试验中助力CAR-T疗法在液体瘤乃至实体瘤的治疗效果。

参考文献：

1.Davis,M.R.,etal.,TheroleofIL-21inimmunityandcancer.CancerLett,.(2):p.-14.

2.Zeng,R.,etal.,SynergyofIL-21andIL-15inregulatingCD8+Tcellexpansionandfunction.JExpMed,.(1):p.-48.

3.Denman,C.J.,etal.,Membrane-boundIL-21promotessustainedexvivoproliferationofhumannaturalkillercells.PLoSOne,2.7(1):p.e.

4.Roda,J.M.,etal.,Interleukin-21enhancesNKcellactivationinresponsetoantibody-coatedtargets.JImmunol,.(1):p.-9.

5.Coquet,J.M.,etal.,IL-21isproducedbyNKTcellsandmodulatesNKTcellactivationandcytokineproduction.JImmunol,.(5):p.-34.

6.Moroz,A.,etal.,IL-21enhancesandsustainsCD8+Tcellresponsestoachievedurabletumorimmunity:

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