文献学习肿瘤驱动基因突变概要

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癌症研究的一个基本目标是了解细胞转化的机制，这是开发更有效的癌症检测方法和治疗方法的关键，而实现这一目标的一个里程碑就是鉴定出所有能够驱动肿瘤的突变基因。

癌症是一组疾病，其特征是主要由基因突变引起的异常和不受控制的细胞生长。这些突变被称为“驱动突变”，具有驱动肿瘤发生的能力，赋予组织中的细胞相对于邻近细胞选择性生长优势。

这些突变出现在一组基因中，称为“癌症驱动基因”，自从遗传学建立以来，癌症研究的主要目标之一就是发现这些跨肿瘤类型的癌症驱动基因。

背后的理由是：肿瘤发生遵循以变异和选择为特征的达尔文进化论。通过自发产生的体细胞突变提供变异，导致组织中不同细胞之间的遗传差异；然后，正向选择作用于携带突变的细胞，突变赋予了这些细胞比邻近细胞更多的选择优势，从而导致突变体的克隆繁殖。

驱动基因的系统发现

对第一个大型突变数据集的分析表明，在不同起源的肿瘤中，不同类型的突变以不同的频率出现，并且整个人类基因组中的突变率是高度异质的。

利用公共领域的癌症基因组学数据，收集了66种不同癌症类型的个队列中的体细胞SNV和短indel，共28,个样本。队列：在一个项目中使用统一的测序和突变调用流程分析的一组相同癌症类型的肿瘤样本。

使用肿瘤突变数据集来构建突变驱动基因纲要使用了一个高效的计算系统，系统地运行最先进的驱动因素发现方法，称为IntOGen管道。由每种方法识别候选驱动基因列表，基于可信度进行加权投票组合，产生每个队列的驱动基因列表，最后，过滤由于已知因素出现的虚假候选驱动基因。

发现肿瘤中编码基因突变的数量因癌症类型而异，并且在给定恶性肿瘤样本之间也观察到不同重要程度的变异性。

驱动基因的突变特征

CancerGeneCensus-CGC（version87）是文献中注释最全面、最准确的经过验证的癌症基因集，因此使用了CGC中的驱动基因组作为纲要中涉及的66种恶性肿瘤发展相关基因的“基本事实”。

纲要中个突变驱动基因中几乎四分之三已经在CGC中进行了注释，但超过80%的驱动基因和恶性肿瘤之间的联系在CGC中没有注释，例如，组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2C（KMT2C）的体细胞突变模式显示了31种肿瘤类型的阳性选择信号。然而，在CGC中仅被注释为髓母细胞瘤的驱动因素。

因此，通过IntOGen管道无偏见地发现癌症基因是对实验验证的驱动基因注释的重要补充。

不仅增加了对癌症基因的作用的了解，而且还发现了个潜在的新驱动基因，也就是以前在CGC中未注释的基因。如：

一些基因在多种癌症中起着驱动作用，而另一些基因则更具特异性。大多数基因在一种或两种肿瘤类型中起驱动作用，只有一小部分10个基因能够通过突变驱动20多种恶性肿瘤。

一些非常特殊的突变驱动因素只在一种或两种癌症类型中非常频繁地发生突变。例如，60%的Burkitt淋巴瘤中有MYC驱动突变，47%有CCND3突变。一半的葡萄膜黑色素瘤患者在GNAQ两个热点中发生一个激活突变，而几乎所有其他病例都在其副基因GNA11的两个同源热点中发生一个突变。有趣的是，一般转录因子II-I（GTF2I）的突变几乎驱动了一半的胸腺瘤，但CGC中还没有注释。

对重要突变簇的概述显示，抑癌基因的突变趋向于变宽，而致癌基因中的突变则趋于狭窄，并且倾向于在该基因中观察到的突变中积累更大的突变份额。

PTPN11显示多发性骨髓瘤和其他肿瘤类型的过度错义突变，其显著聚集在其蛋白产物的SH2结构域内。（图a）NFE2L2在整个肺鳞状细胞癌中，在其N端部分出现了两个狭窄的错义突变簇。（图b）

膀胱腺癌中RB1等抑癌基因的突变特征完全不同，无义突变和影响剪接的突变多于错义突变。（图c）另一抑癌基因PTEN在胶质母细胞瘤中显示了过度的无义和错义突变。（图d）

同一驱动基因在不同肿瘤类型中可能具有不同的致瘤机制，例如在胶质母细胞瘤中，EGFR的错义突变倾向于聚集在其蛋白质产物的细胞外区域，作为获得性功能改变，可能通过稳定受体的开放构象，在缺乏配体的情况下刺激其自身磷酸化。相比之下，在肺腺癌中，错义突变倾向于聚集在EGFR蛋白产物的酪氨酸激酶结构域，改变其“开-关”平衡，并以降低对ATP的亲和力为代价增加其活性。

癌基因相对较窄的簇反映出沿其序列存在相对较少的可用功能获得突变。这也是为什么一大批肿瘤中致癌基因中观察到的突变的大部分簇倾向于集中。

抑癌基因中观察到的簇较宽，因为通常在其序列中可获得更多的功能丧失突变，例如，影响重要功能结构域的几个氨基酸的突变。

未来的发展和挑战

Thepast,presentandfutureofcancergenomics

随着共享国际上生成的数据的计划的实现，预计在公共领域存放的肿瘤体细胞突变的数据集的数量将迅速增加。利用这些数据发现新的纲要，将查明：

（1）恶性肿瘤中频率低于10%的新驱动基因突变(由于统计能力的提高)；

（2）以前未描述的驱动基因突变；

（3）迄今为止在肿瘤基因组测序项目中偏向于不同人群或族裔的驱动基因突变；

（4）新临床实体的驱动基因突变，如转移性或复发肿瘤，迄今为止研究相对较少。例如，雌激素受体（ESR1）和雄激素受体（AR）在原发性乳腺肿瘤和前列腺肿瘤中分别很少发生突变，但它们是治疗耐药性的明显突变因素。

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