前沿肢汇刘铭教授前沿解读肢端肥大症并

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肢端肥大症作为一种起病隐匿的内分泌代谢疾病，以循环中过度分泌生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF)-1为主要特征1。肢端肥大症患者确诊年龄多在40-50岁，由于起病隐匿，早期无典型自觉症状，首发症状出现往往需5-13.7年，给患者早期诊断带来困难与挑战，延迟诊断明显1-2。肢端肥大症患者的躯体和代谢变化可累及全身多系统，除外特征性外貌改变，患者可并发高血压、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)、骨关节炎、腕管综合征等多种并发症，导致患者生活质量下降，严重者可危及生命1-2。全球肢端肥大症疾病登记库最新数据显示，最常见的并发症为高血压(35.7%)和糖尿病(27.1%)，而骨关节炎(21.4%)和OSAS(20.1%)的患病率也不可忽视2。

年2月22日至3月3日第17届国际垂体大会在线举办期间，来自巴黎萨克雷大学的PhilippeChanson教授进行了“AcromegalyUpdateinDiagnosisandComplications”的主题演讲，其中专门分享了OSAS和骨关节炎这两个并发症及治疗对患者生活质量改善的最新研究进展以指导临床实践。本刊特医院内分泌科的刘铭教授，结合自身丰富的临床经验对并发症的科学管理进行解读，以飨读者。

刘铭教授

医院

二级教授，博士生导师，医院内分泌代谢科主任，天津市内分泌研究所副所长，天津市特聘教授。

研究方向：胰岛功能和糖尿病发病机制；内分泌罕见病；单基因糖尿病；发表SCI论文余篇。

主持国际课题7项，国家基金委重点项目2项，面上项目3项，科技部重大项目子课题1项。

国际多家研究基金会评审专家，20余家SCI杂志评审专家、编委或客座编委。

国家基金委重点和面上项目以及科技部重大项目评审专家。

国际学会“内分泌未来领导之星”指导专家。

中华内分泌学会常委兼内分泌罕见病学组组长，中国老年学会内分泌代谢分会常委和胰岛研究学会副主任委员，天津市内分泌学会主任委员。

1、肢端肥大症并发OSAS应如何进行科学管理

60%-80%的肢端肥大症患者存在呼吸功能障碍，可伴打鼾、憋气、嗜睡、OSAS和活动后呼吸困难1。现阶段疾病认识认为OSAS常见于活动期患者1，但MatteoParolin等学者年发表的肢端肥大症患者OSAS患病率及其治疗相关Meta分析显示，非活动期患者OSAS患病率与活动期患者相似3。如何科学处理肢端肥大症患者的OSAS并发症，相关学者提出控制基础疾病为治疗的关键。

Thalijn等学者的一项研究纳入27例未经治疗的肢大患者，其中20例患者确诊患有OSAS4。所有患者采用长效生长抑素受体配体±其他药物治疗6个月后，行内窥镜经蝶窦垂体腺瘤切除术进行原发疾病治疗后，OSAS得到有效控制或缓解。患者治疗前后呼吸紊乱指数(RDI，P=0.)、氧减饱和度指数(ODI，P=0.)、最低血氧饱和度(LSaO2，P=0.)和爱泼沃斯思睡量表评分(ESS，P0.)均显著改善，其中第一年改善最为明显(图1)。治疗2.5年后，所有患者的肢大症状均得到控制，OSAS患病率也从基线74.1%降至21.7%。MatteoParolin等也在Meta分析中指出，肢大患者经药物、手术和混合治疗6个月后(中位数)，呼吸紊乱指数(AHI)较治疗前显著下降(效应量=-0.36；P0.0)3。可见，积极控制肢端肥大症，OSAS也可同步得到改善。

图1.肢端肥大症患者治疗病程中OSAS变化4

点评：

GH和IGF-1的过量分泌导致患者舌咽部和上呼吸道软组织增厚和水肿，是OSAS发生的主要原因。在实际临床中，OSAS的患病率高于文献所报道的20%。OSAS会导致患者手术期麻醉风险增加、睡眠质量下降，临床需进行积极干预。对于肢端肥大症患者并发的OSAS，控制原发疾病为治疗关键。从Thalijn和MatteoParolin这些学者的研究中，也可观察到积极控制肢端肥大症后6-12个月，患者OSAS严重程度可得到显著改善，部分患者可得到完全治愈。此外，大部分临床医生认为OSAS在活动期患者中多见，但实际上非活动期患者OSAS也不少见，MatteoParolin等学者发表的Meta分析中也揭示了这一现象。针对非活动期患者，临床医生也应做好血清IGF-1水平和多导睡眠监测。

2、达到生化控制的患者是否存在远期关节改变

肢端肥大症患者关节改变常见，但是长期病程变化尚不明确。因此Pelsma等学者前瞻性纳入31例达到生化控制≥2年的肢端肥大症患者进行关节病变的纵向观察，该研究利用Kellgren-Lawrence(KL)分级评分系统对各关节处病变的严重程度进行影像学分级量化评估5。结果显示，达到生化控制的肢端肥大症患者髋关节、膝关节、手关节、中轴(关节面和椎间盘)在中位随访时间9.1年内发生了不同程度的结构进展(图2)。

手关节和中轴影像学进展患者比例较高，分别为84%和94%，其中手关节进展程度较严重，KL评分均值从20分增加至28分(P0.)，81%的患者进展多出现在2.5年后，而中轴进展的出现与疾病时期无明显关系。该研究还对手关节病变进行了临床评估，其中手关节僵硬评分改变和KL评分改变呈正相关(ρ=0.，P=0.)，但是膝关节和下肢的临床进展与影像学进展并不相符。该研究揭示了达到生化控制的肢端肥大症患者存在远期关节改变且不同关节具有不同的进展特点，临床评估和影像学进展相符程度低。由此可见，达到生化控制的患者仍存在远期关节改变且累积全身多处，临床如何做好检测管理对患者生活质量的改善至关重要。

图2.肢端肥大症患者随访中位9.1年不同关节影像学进展5

点评：

肢端肥大症患者相关的骨关节并发症主要有关节软骨增厚、骨关节病和椎体骨折，其中骨关节病较为常见。虽然现在的诊疗指南提出了对并发症进行长期检测和管理的诊疗理念，但是尚无应如何长期检测的具体实施策略。该研究利用影像学对已达到生化控制的肢端肥大症患者的骨关节改变进行长期随访，研究结果给骨关节病的长期管理提供了很好的参考依据。研究提示：1）对于已经达到生化控制的患者，多关节可存在结构进展，影像学监测不可松懈；2）不同的关节结构进展出现的时间、进展程度均有各自的特点，是否应根据不同部位制定不同的随访计划具有进一步探索价值；3）临床症状进展较影像学进展缓慢，不同病程阶段，随访资源应合理分配。

3、达到生化控制是否可改善肢端肥大症患者的生活质量

消除或减轻临床症状及并发症是肢端肥大症的治疗目标之一1，是否达到生化控制是常见的临床治疗目标，但患者生活质量是否得到改善仍有待进一步评估。LeonieBroersen等学者针对肢端肥大症患者症状和生活质量改善开展了一项系统性回顾和Meta分析研究，纳入46项研究共3,例患者的临床数据进行整合分析，其中36项研究以药物治疗为主6。研究发现，患者感觉异常、疲劳、软组织肿胀、多汗症、关节痛和头痛在治疗后均可得到显著改善，患者生活质量也同时得到提高，肢端肥大症生存质量问卷(AcroQoL评分)可提高2.9分(95%CI0.5-5.3)。

中国学者也开展了肢端肥大症患者生活质量方面的研究，首次通过中国肢端肥大症患者协会(CAPA)在线平台展开调查，共例患者完成了生活质量评估问卷(SF-12评分)7。调查发现，达到生化控制的患者AcroQoL综合评分显著高于未达生化控制的患者(47.3±22.5vs.40.5±22.0，P=0.)。然而，即使有所改善，达到生化控制的患者生活质量仍低于正常人群水平(图3)。研究提示，患者随访期间临床症状和并发症数量，性别(女)，放疗，生长抑素类似物治疗均是导致患者生活质量下降的重要因素。所以，达到生化控制或临床症状改善确实可以提高肢端肥大症患者的生活质量，但并不能回归到正常人群水平如何进一步提高仍需更多探索。

图3.正常人群、达到/未达到生化控制的肢端肥大症患者的生活质量评分7

点评：

生化控制和临床缓解是肢端肥大症患者的主要治疗目标，但是无论从临床经验还是从既往研究来看，生化控制的治疗目标仍存在较多未满足的临床需求，例如Pelsma等学者发现达到生化控制的患者存在远期关节损伤进展，导致患者手僵硬，生活质量下降等问题。改善患者生活质量成为更进一步的治疗需求，虽然生化控制和临床症状缓解可以改善患者的生活质量，但是从我国这项调查研究也可以看到，如何帮助患者恢复到正常人群水平是治疗难点。如何更合理地设定患者的治疗目标是临床和科研需要努力的方向。以上两项研究均提到并发症的数量及改善是影响患者生活质量的重要因素，未来治疗目标的设定应合理纳入并发症相关的内容。

综上，在肢端肥大症并发症的管理中：

积极控制原发疾病为治疗并发症的关键，如OSAS可在治疗6-12个月内得到有效改善；

达到生化控制的患者仍存在远期关节进展，应合理运用影像学检查进行多关节检测；

达到生化控制可有效提高患者的生活质量，但仍存在未满足的临床需求，并发症为患者生活质量的重要影响因素，应严格管理以满足患者对生活质量的治疗需求。

参考文献

1.中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢志.;36(9):-.2.MaioneL,ChansonP.Nationalacromegalyregistries.BestPractResClinEndocrinolMetab.Apr;33(2):.3.ParolinM,etal.JClinEndocrinolMetab.Mar1;(3):dgz.4.WoltersTLC,etal.JClinEndocrinolMetab.Jan1;(1):–.5.PelsmaICM,etal.JClinEndocrinolMetab.Jan1;(1):-.6.BroersenLHA,etal.JClinEndocrinolMetab.Jan23;(2):-.7.GuoX,etal.JClinEndocrinolMetab.Jan1;(1):-.

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