JTO：ITMIG关于胸腺瘤和胸腺癌的W

JTO：ITMIG关于胸腺瘤和胸腺癌的W

来源：丁香园

版的WHO分类将胸腺上皮肿瘤分为A、AB、B1、B2和B3（及少许其他类型）型胸腺瘤和胸腺癌。由于一些胸腺瘤和胸腺癌在形态学上存在堆叠，致使很多病例在分类上存在不足。ITMIG组织了18名病理学家对72例“混合性”胸腺瘤和胸腺癌标本进行了HE染色和免疫组化分析并达成共鸣。文章发表在年5月的JTO杂志上。

目前，对胸腺瘤和胸腺癌运用最广泛的分类方法是WHO分类。WHO根据基本形态分为A、AB、B1、B2和B3（及少许其他类型）型胸腺瘤和胸腺癌。但是，WHO分类缺少明确的辨别标准，造成不同医师和研究间结论的不一致。为了解决这个问题，ITMIG于年三月纽约会议上一致通过应当坚持WHO分类，但应制定更精细的组织学标准来解决以下问题：

1、存在不同亚型之间特点的胸腺瘤（边沿病例）；

2、存在异质性、高分裂活性和坏死的肿瘤；

3、存在多种组织学形态的肿瘤。

为了更精确的明确诊断标准，18名病理医师，2名外科医师和1名肿瘤医师共同评价了难于辨别的胸腺上皮肿瘤（TET）标本。该研讨会由ITMIG组织并得到欧洲病理学会的支持。

全部与会者共同评价和讨论修订了版WHO胸腺肿瘤分类的描写。根据标准达成了两个更好的策略。首先，除在诊断上兼容的表现，使用列出主要（不可或缺的）和次要（典型的）表现的表格以取代“描写风格”的WHO分类。其次，补充“图例库”来描写难于分类的“边沿”病例肿瘤。

总计纳入72例病例，由于时间有限终究对58例进行了详细的评价。除HE染色，使用了以下免疫组化抗体：

1、“传统”抗体：AE1/3，CD5，CD，TdT，desmin。

2、上皮细胞皮质抗体：Beta5t，prss16和cathepsinV。

3、胸腺上皮细胞髓质标志物：CD40，claudin4和AIRE。

结果

1、重复性

大约85%的病例的诊断和基于HE的诊断相一致。差异主要存在于A与AB型胸腺瘤（16%不一致），B1与B2型胸腺瘤（15%不一致），和B3型胸腺瘤与胸腺癌（39%不一致，但病例数较少）之间。免疫组化主要在A与AB型胸腺瘤的鉴别中提高了诊断率。

2、A与AB型胸腺瘤

（1）A型胸腺瘤

表1中列出了一致同意的“典型A型胸腺瘤”的“主要/不可或缺的”标准和“次要/典型的”标准，以辨别根据分裂活性和凝固坏死分类的“非典型A型胸腺瘤”。与WHO分类不同，缺少状蛋白纤维（或IV型胶原蛋白）并不能有效辨别A型和B3型胸腺瘤。图1描写了常规A型胸腺瘤的形态学特点。

表1“常规”A型胸腺瘤的主要和次要标准

图1传统WHO分类下的A型胸腺瘤一般组织学形态

通常一个肿瘤出现多种形态：纺锤细胞样（A），微囊样（B），重组样（C），血管外皮细胞样（D），腺样（E），粘液样（F），螺旋样（G）和滑膜赘瘤样（H）形态。

（2）非典型A型胸腺瘤的新概念

这个概念出现在纽约的多学科讨论中。虽然在版的WHO分类中A型胸腺瘤被定为“良性”，A型胸腺瘤也会出现包括转移在内的进展分期。“非典型A型胸腺瘤”的一致标准为分裂活性增强（4/10个高倍视野）和“真实的”（凝固）肿瘤坏死（而非缺血或活检造成的坏死）（图2）。

图2非典型A型胸腺瘤

AA型胸腺瘤肺转移（HE，x50）

B纺锤细胞A型胸腺瘤伴粉刺型坏死（HE，x）

C上皮区域的分裂活动（HE，x）

其他标准（如细胞增多、细胞核增大、核仁增大、Ki67指数增高和非典型区域的范围）难于量化或达成一致。虽然认定了“非典型”的存在，但由于缺少可信赖的数据，目前未将A型胸腺瘤新分类为A1、A2和A3亚型（类似B系）。

（3）A型与AB型胸腺瘤的比较

WHO关于AB型胸腺瘤的粗略定义为“包括淋巴细胞贫乏的A型胸腺瘤组织和淋巴细胞富含的类B型胸腺瘤组织的胸腺上皮肿瘤…”，免疫组化显示AB型胸腺瘤的上皮细胞在混合型中同时表现出了皮质和髓质的标志物，而A型胸腺瘤缺少皮质标志物。除这个差异，A型胸腺瘤不含或很少量的TdT+T细胞（易于计数）（I级）或在10%或更少的活检组织中存在中等量的TdT+T细胞（如果需要可计数）（II级）（图3）。

图3A型胸腺瘤和与AB型胸腺瘤的边界

A几近无淋巴细胞的A型胸腺瘤。A‘，只有单一TdT+未成熟T细胞的连续切片

B和C低数量淋巴细胞（易于计数）的A型胸腺瘤。B’和C‘，TdT+未成熟T细胞的连续切片

D和D’介于A和AB的胸腺瘤伴局部中度（如果需要可计数）数量TdT+T细胞。根据定义，中度数量TdT+T细胞含量10%的胸腺瘤属于AB型胸腺瘤

E和E‘AB型胸腺瘤伴大量未成熟T细胞（没法计数）。任何区域含有如此大量TdT+T细胞的肿瘤都不可诊断为A型胸腺瘤。（A-E，HE，x；A-E’，连续切片，TdT表达，免疫过氧化物，x）

在任意10%范围的存在中等量的TdT+T细胞或任意范围的大量（不可计数）TdT+T细胞（基于TdT+T细胞数的3级）的标本倾向于诊断为AB型胸腺瘤（表2）。

表2A型与AB型胸腺瘤之间的主要和次要组织学特点

（4）A型与纺锤细胞B3型胸腺瘤的比较

明显的或大量的血管周围空隙（PVSs）强烈支持诊断为B3型胸腺瘤，而单一核、大量毛细血管、花瓣构形、囊性空隙和CD20的表达倾向于诊断为A型胸腺瘤。但是，由于在二者中均存在非典型核，鉴别非典型A型胸腺瘤和纺锤细胞B3型胸腺瘤更加困难，需要进一步的免疫组化研究。

（5）AB型胸腺瘤与小结节胸腺瘤的比较

A型和AB型胸腺瘤常常出现含有淋巴基质的少许小结节胸腺瘤（MNT）。需要在上皮细胞背景下确认未成熟TdT+T细胞和游离淋巴基质上皮细胞的缺失来辨别AB型胸腺瘤和MNT（图4）。

图4小结节胸腺瘤（MNT）

AMNT伴中央淋巴细胞富含区及周边淋巴细胞缺失上皮细胞

B通过AE1/3免疫染色得到的淋巴细胞富含区中上皮细胞缺失

CMNT的上皮缺失区域中淋巴细胞的TdT表达（MNT中TdT+细胞比例变化巨大，本例中表达极高）；在AB型胸腺瘤中，TdT+T细胞常常与cytokeratin+上皮细胞混合（A，HE；B和C，免疫过氧化物，x）

3、B型胸腺瘤

考虑到：1）B1型胸腺瘤独特的“胸腺样”结构；2）B3型胸腺瘤的特异组织学性状；3）B2较B1型胸腺瘤更强的侵袭行动，会议一致认为应保存B型胸腺瘤的B1、B2和B3亚分型。但是，典型的B型胸腺瘤代表了B1到B3的统一特点：他们之间的边界致使了检测医师重复性较差。

（1）辨别B1与B2型胸腺瘤

B1型胸腺瘤为富含淋巴细胞、缺失上皮细胞的肿瘤，在低倍镜或高倍镜下均与正常胸腺及其类似。B1型胸腺瘤的“sinequanon特点”突出表现为“髓质岛”（图5），其包括存在或不存在Hssalls小体的上皮细胞、大量成熟的TdT-T细胞和分散的CD20+成熟B细胞。

图5B1型胸腺瘤

A器官样结构伴髓质岛（MI，无Hassalls小体）和皮质区域的大量深染

B皮质区域几乎不存在未成熟T细胞的TdT表达

CAE1/3表达显示皮质和髓质区域上皮细胞的疏松状结构；相反，血管周围区域明显上皮缺失（Fig.8）

Dp63染色细胞核显示一样区域内肿瘤胸腺上皮细胞数量少（A，HE；B-D，免疫过氧化物，x；连续切片）

Desmin+肌细胞和AIRE+髓质上皮细胞偶尔存在。髓质岛也可出现在B2型胸腺瘤（图6）。

图6B1和B2型胸腺瘤中的可见特点Hassalls小体

A淋巴细胞富集B1型胸腺瘤中的Hassalls小体，几近不见上皮细胞

B上皮细胞富集B2型胸腺瘤中的Hassalls小体，伴易于辨识的肿瘤上皮细胞（HE，x）

PVS和大量的TdT+T细胞可出现在B1和B2型胸腺瘤，但PVS在B1型胸腺瘤中较少见。因此，B2型胸腺瘤的鉴别特点包括：（1）低倍镜下与正常胸腺相比常常出现上皮细胞数量增多；（2）上皮细胞簇（定义为最少三个连接的上皮细胞）。上皮细胞的细胞核大小并不能作为鉴别特点。免疫组化中，keratin+上皮细胞在B1型胸腺瘤与正常胸腺类似，而在B2型胸腺瘤中更密集（图7）。

图7上皮细胞的密度和PVS轮廓有助于辨别B1，B2和B3型胸腺瘤

AB1型胸腺瘤中上皮细胞疏松，PVS不明显

BB2型胸腺瘤中上皮细胞密度明显下降，PVS明显

CB3型胸腺瘤中更密集的上皮细胞染色（AE1/3,免疫过氧化物，x）

表3B1型与B2型胸腺瘤鉴别诊断主要和次要组织学特点

（2）辨别B1与AB型胸腺瘤

类似B1型胸腺瘤，AB型胸腺瘤常为淋巴细胞富集并可见髓质岛。但是，Hassalls小体几近消失，而其在B1型胸腺瘤中出现率约为50%。AB型胸腺瘤的淋巴细胞富集区域的上皮细胞可有纺锤或椭圆形特点。AB型胸腺瘤的淋巴细胞富集区域罕见的与B1型胸腺瘤类似。

（3）辨别B2与B3型胸腺瘤

由于T细胞在B2与B3型胸腺瘤间的显着差异，B2和B3型胸腺瘤HE染色分别出现“蓝色”和“紫色”，这被称为“经验法则”。但是，根据这类分类描写确切存在边沿病例。在该例的辨别中之前描写的标准诸如PVS和细胞核大小均不够有效（图8）。

图8B2和B3型胸腺瘤的鉴别

AB2型胸腺瘤：由于大量的淋巴细胞，肿瘤HE染色为典型的蓝色

B和CB3型胸腺瘤：由于缺少淋巴细胞（可变）及大量的轻度嗜酸或透明上皮细胞，肿瘤染为粉色（HE，x）

4、辨别胸腺瘤与胸腺癌

表4胸腺癌诊断的组织学特点

但是，在一小部分病例中，鉴别B3型胸腺瘤和胸腺鳞状细胞癌是困难的。B3型胸腺瘤通常表现为小叶生长、显着的PVS、轻/中度异型核、细胞间桥缺失、存在TdT+未成熟T细胞和瘤性上皮细胞缺少CD5、CD、GLUT1和MUC1的表达。但是，仍有以下含糊的情况需要澄清。

（1）含有表达CD5、CD、GLUT1或MUC1上皮细胞的典型B3型胸腺瘤

基于“常规组织学”的重要性，虽然存在CD5、CD、GLUT1或MUC1表达，这样的典型B3胸腺瘤不应将诊断改成胸腺癌。

（2）缺失TdT+T细胞的典型B3型胸腺瘤

版WHO分类中，传统上的B3型胸腺瘤可出现局部TdT+T细胞缺失。因此，缺少TdT+T细胞但表现出其他典型B3型胸腺瘤特点和CD5/CD阴性的病例应诊断为B3型胸腺瘤。

（3）表达CD5和/或CD及TdT+T细胞缺失的“B3型胸腺瘤样肿瘤”

这里评价了两例之前未描写的肿瘤。它们未表现出异型性，也没有细胞间桥，患者也未出现重症肌无力。在这两例缺少TSCC特点及B3型胸腺瘤典型特点的病例中，这些肿瘤暂时被称为“B3/TSCC边沿TET”（图9）。

图9B3型胸腺瘤与胸腺鳞状细胞癌的鉴别

AHE染色见血管周围空隙及少许异质性示B3胸腺瘤样组织，但无淋巴细胞

B和C肿瘤上皮细胞CD5（B）表达，但无CD、嗜铬粒蛋白、CD56表达（C）

DTdT+T细胞缺失（A，HE，x；B-D，免疫过氧化物，x）

如果类似的病例可以表现出类似的非典型性，诊断为“器官特点的TSCC”更加适合（图10）。

图10胸腺鳞状细胞癌伴器官样特点

A和B肿瘤伴B3型胸腺瘤样结构，包括血管周围空隙，但缺少淋巴细胞，细胞核异质性较图9愈甚

C和DCD5中度表达，CD局部强烈表达（A和B，HE；C和D，免疫过氧化物，x）

（4）“退行性胸腺瘤”与胸腺癌的边沿

极少的B2和B3型胸腺瘤会出现退行性变。其通常为局部现象，肿瘤会延续出现“器官样”特点，如TdT+T细胞、PVS、小叶式生长和CD5/CD表达缺失。根据WHO分类应命名为“退行性B2（或B3或其他）型胸腺瘤”。其临床意义目前尚不清楚。

（5）非典型A型胸腺瘤与（纺锤细胞）胸腺癌的边沿

至于这个边界，分析TdT并没有帮助，由于TdT+胸腺细胞的缺失并不能排除诊断非典型A型胸腺瘤。上皮表达CD20是A型胸腺瘤的潜伏标志物，但这偶尔会出现在非典型A型胸腺瘤中。CD5、CD、GLUT1和MUC1在鉴别中的作用仍未明确。但是，与B3型胸腺瘤类似，形态学上典型的A型胸腺瘤不应仅基于CD和CD5的表达就被重新分类为胸腺癌。目前需要研究其相干的新的“亚型特异性”标志物来解决这个问题。

（6）“混合性TET”——废除项目和新的报导规则

考虑到包括B1，B2和B3成份的组织异质性的胸腺瘤非常常见，会议一致同意应废除“混合性胸腺瘤”（通过HE染色或免疫组化肯定的异质性）。转而这类肿瘤的诊断应遵守类似Gleason评分的方式，列出所有亚型的主要成分；大于10%的次要成份应予以记录。特殊地，AB型胸腺瘤是独特的类型，10%的标准不适用。基于科学和统计学目的，%的组分可以疏忽，根据主要成分来计数各种“纯”胸腺瘤亚型。

相反，含有不管大小/百分比的胸腺癌成份的异质性肿瘤都应诊断为胸腺癌（具体说明百分比和组织学类型），然后列出附属的胸腺瘤成份。

会议所提出的新的分类标准和报导方法有助于更精细的辨别各种胸腺瘤及胸腺癌的亚型，为医师提供更多的鉴别根据，帮助医师做出更有效的鉴别诊断。

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