获得性纯红细胞再生障碍诊断与医治中国专家

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为进一步提高我国纯红细胞再生障碍（Pureredcellaplasia,PRCA）的诊治水平，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组在广泛征求国内多位专家意见的基础上，达成以下我国获得性PRCA诊断与医治专家共鸣。

1、PRCA定义及病发机制

PRCA是一种以正细胞正色素贫血、织红细胞减低和骨髓幼红细胞显著减少或缺如为特点的综合征，包括先天性PRCA（Diamond-Blackfan贫血，DBA）和获得性PRCA。

DBA是由核糖体蛋白结构基因突变致使核糖体生物合成异常，为红细胞内源性生成缺点而至，多在出身后1年内病发，约1/3合并先天畸形。获得性PRCA又可分为原发性和继发性，原发性PRCA可能与自身免疫有关，也可见于白血病前期，大多数为特发性，无确切诱因。继发性PRCA常继发于不同疾病，机制复杂，尚不十分明确（表1）。

表1

获得性纯红细胞再生障碍病因和分类

2、获得性PRCA的诊断建议

（1）病史收集

1．既往基础疾病：感染、结缔组织病、肾功能衰竭、肿瘤、慢性溶血性贫血、胸腺瘤、血液系统肿瘤等。

2．用药史：氯霉素、氯磺丙脲、硫唑嘌呤、红细胞生成素（EPO）等。

3．化学品接触史。

4．有没有妊娠。

5．有没有营养不良。

（2）实验室检查

1．血常规：红细胞计数、血红蛋白含量、织红细胞百分比；白细胞计数及分类、血小板计数；血细胞涂片等。

2．肝肾功能、电解质。

3．血清EPO水平、EPO抗体检测：EPO相干PRCA患者血清EPO水平与贫血程度呈负相干。原发性PRCA多与异常免疫有关，自身抗体作用于定向干细胞或EPO受体上，或原发产生EPO的自身抗体。部份患者血清IgG水平升高。

4．结缔组织病相干抗体检测：最少包括ANA、ENA、dsDNA、RF、ASO等筛查。

5．甲状腺功能检查。

6．病毒学检测：包括细小病毒B19、肝炎病毒、EBV、HIV、成人T细胞白血病-淋巴瘤病毒、CMV等。

7．血清肿瘤标志物检测：获得性PRCA可继发于血液系统恶性肿瘤及多种实体肿瘤。

8．铁代谢相干指标测定：血清铁、总铁结合力、不饱和铁结合力、转铁蛋白及铁蛋白水平。

9．血清叶酸、维生素B12水平测定。

10．溶血相干检查：酸溶血实验（Ham实验）及抗人球蛋白实验（Coombs实验），尿含铁血黄素实验（尿Rous实验），锚链蛋白等检测，和各种先天性溶血性贫血的相干检查。

11．骨髓涂片：分析造血组织增生程度，粒、红、淋巴细胞形态和各阶段比例，巨核细胞数目和形态，小粒造血细胞面积，是不是有异常细胞等。

12．骨髓细胞组织化学染色：包括碱性磷酸酶阳性率及积分、有核红细胞糖原染色、铁染色。

13．骨髓活检：最少取2cm骨髓组织（髂骨）标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织散布情况，和是不是存在异常细胞骨髓浸润、骨髓纤维化等，如有异常发现必要时行免疫组化染色。

14．流式细胞术检测：获得性PRCA常继发于其他血液系统疾病，包括慢性淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓纤维化、原发性血小板增多症、急性淋巴细胞白血病等，根据具体情况进行必要的流式细胞术免疫分型检测，以排除上述疾病。

15.T细胞受体重排、免疫球蛋白重链重排：排除T/B淋巴细胞克隆增殖性疾病。

16．细胞遗传学检查：G显带核型分析、必要时做荧光原位杂交（FISH）和遗传性疾病筛查。

17．份子遗传学检查：对MDS的各种常见基因突变类型进行检测。

18．影象学检查：包括B超、CT、磁共振等，目的在于发现胸腺瘤、血液系统肿瘤及其他实体瘤存在的证据。

（3）国内获得性PRCA诊断标准

1．临床表现

（1）有贫血症状和体征，如心悸、气短、苍白等。

（2）无出血、无发热。

（3）无肝脾肿大。

2．实验室检查：（1）血常规：血红蛋白低于正常值（男性g/L，女性g/L）；织红细胞1%，绝对值减少；白细胞计数及血小板计数均在正常范围内（少数患者可有轻度的白细胞或血小板减少）；白细胞分类正常，红细胞及血小板形态正常。

（2）血细胞比容较正常减少。

（3）红细胞平均体积（MCV）、红细胞平均血红蛋白量（MCH）、红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）在正常范围内。

（4）骨髓象：骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。幼稚红细胞应少于5%，粒系及巨核系的各阶段在正常范围内。红系严重减少时，粒系的百分比相对增加，但各阶段比例正常。个别患者的巨核细胞可以增多，3系细胞无病态造血，罕有遗传学异常，无髓外造血。

(5)Ham实验及Coombs实验阴性，尿Rous实验阴性（频繁输血者Rous实验可阳性），无PNH克隆。血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。有些患者IgG增加。

3．部份患者有胸腺瘤。有些继发患者病发前有氯霉素或苯等接触史，有的患者合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）或其他血液病（如慢性淋巴细胞白血病）。

4．先天性患者病发早，可伴先天畸形，父母常为近亲结婚。

5．个别MDS患者以PRCA为最初表现，染色体（如5号染色体）核型异常。儿童患者应注意与急性淋巴细胞白血病前期鉴别（该病通常先表现为急性红系造血停滞，2~3个月后产生急性淋巴细胞白血病）。

（4）EPO相干PRCA

长时间运用重组人EPO（rhEPO）可致使患者体内产生抗EPO抗体，它既针对外源性EPO，也针对内源性EPO，终究致使红细胞生成障碍。其诊断标准为：①rhEPO医治4周以上，在rhEPO剂量不变或增加的情况下，突然出现血红蛋白每周下落5~10g/L，或每周需要输注1~2个单位的红细胞才能保持血红蛋白水平；②织红细胞绝对值10×/L，而白细胞计数及血小板计数正常；③骨髓涂片可见红系严重增生不良，幼红细胞5%；④抗EPO抗体检测阳性。

3、获得性PRCA的医治建议

（1）治本医治

1．免疫抑制医治：

（1）皮质激素（CS）：CS是目前医治获得性PRCA的首选药物，特别是对年轻患者，有效率为30%~62%。经常使用剂量为泼尼松0.5~1.0g·kg-1·d-1，至红细胞压积到达35％后逐步减量至停用。约40%的患者4周见效，80％的患者在停药24个月内复发，但多数复发患者再次运用CS医治依然有效。单用CS医治的获得性PRCA中位生存期为14年。该药常见的不良反应包括肌病、感染、高血糖、骨质疏松、消化道出血。

（2）环孢素（CsA）：CsA目前被认为是获得性PRCA（特别是特发性PRCA）的一线医治。CsA可以提高CS医治的减缓率，下降复发率，延长无病生存期，减少成份血输注（下降铁过载、溶血、输血相干感染的发生率）。其有效率为65%~87%。由于CsA存在肾毒性，应用时应监测药物浓度和肾功能，剂量原则应个体化。

（3）细胞毒免疫抑制剂：经常使用的细胞毒免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX），用于CsA忌讳或无效患者、继发于LGLL的PRCA，单用有效率为7%～20%，一般与CS联用。在白细胞、血小板允许的情况下，剂量可从小剂量开始，逐步加量至起效或骨髓抑制产生。起效后开始减量，至红细胞压积恢复正常后3~4个月停用。其常见的不良反应包括骨髓抑制、脱发、消化道症状、出血性膀胱炎、性腺毒性、肝功能伤害、第二肿瘤。

（4）抗人胸腺／淋巴细胞球蛋白（ATG/ALG）：对部份获得性PRCA有效，但价格较贵，可酌情运用。

2．丙种球蛋白：

丙种球蛋白有免疫调节、中和抗体、抗感染的功效，可用于HIV、细小病毒B19等病毒感染后继发PRCA患者，也可用于运用利妥昔单抗、阿伦单抗、FK、器官移植医治后细小病毒B19感染的PRCA患者。大剂量丙种球蛋白冲击医治可获得较好的疗效，但大多需要反复多疗程输注直至病毒清除。

3．单克隆抗体：

经常使用的单克隆抗体包括利妥昔单抗（rituximab）、达利珠单抗（daclizumab）、阿伦单抗（alemtuzumab）。利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，可选择性地杀灭B细胞，已广泛应用于B细胞淋巴瘤及自身免疫性疾病的医治。有文献报导该药用于其他药物医治无效的PRCA、继发于淋巴系统恶性肿瘤的PRCA、ABO血型不合异基因造血干细胞移植后继发PRCA有效，剂量为mg/m2×4周。达利珠单抗为抗IL-2受体的单克隆抗体。IL-2受体表达在活化T细胞上，阻断IL-2受体可下降T细胞的活化与增殖。其优点为毒性小，患者耐受性好。阿伦单抗为抗CD52单克隆抗体（CD52表达在T和B淋巴细胞表面，抑制后可显著下降淋巴细胞活性），可应用于CS或CsA效果不佳者。

4．其他医治：

（1）雄激素：雄激素可以刺激骨髓红系造血，是医治获得性PRCA的基础用药，可与其他药物联合运用。

（2）脾切除、血浆置换、骨髓移植：有报导提出脾切除、血浆置换、骨髓移植对医治获得性PRCA有效，但目前运用很少，仅用于其他各种医治失败的患者。

5．EPO相干PRCA的医治：

该病一经确诊应立即停用rhEPO，给予输血支持医治及免疫抑制医治。首选方案为泼尼松1mg·kg-1·d-1联合口服CTX，其次为CsA，延续至抗体转阴。有条件者可行肾移植。

Hematide是一种合成多肽，它是一种EPO受体激动剂，可刺激红系造血，目前用来医治慢性肾衰竭和肿瘤性贫血。Hematide与抗EPO抗体无交叉反应，因此，有可能用来医治由抗rhEPO抗体或抗内源性EPO抗体致使的PRCA。

（2）病因医治

1．胸腺切除术：

胸腺瘤患者获得性PRCA的发生率为5%~15%，是继发性PRCA的最常见病因。但对于继发于胸腺瘤的PRCA患者，仅仅切除胸腺是不够的，需要同时进行免疫抑制医治。经常使用的药物包括CS、CsA、CTX，其中最好方案为胸腺切除联合CsA医治。

2．其他：

对于继发性PRCA，要注意去除病因。药物引发的PRCA，应立即停用可疑药物；病毒感染致使的PRCA，应给予抗病毒医治；恶性肿瘤引发的PRCA，应积极医治原病发。

（3）对症及支持医治

1．输血：

根据报导，12％的获得性PRCA具有自限性，因此，在病发最初的1个月，可以医治原病发同时予输血支持医治，监测血常规变化，视察患者红系造血是不是有恢复趋势。另外，输血也是获得性PRCA医治期间的重要支持医治手段。

2．抗感染医治：

获得性PRCA患者长时间贫血，长时间运用免疫抑制剂，如CS、CsA、CTX等，容易合并感染，尤其是真菌及机会致病菌感染，应根据细菌学证据及药敏结果选择有效的抗生素。应特别注意肺胞子菌肺炎，可预防性使用磺胺类药物。

3．祛铁医治：

获得性PRCA患者长时间输血致使血清铁蛋白μg/L时，应给予祛铁医治。

3、获得性PRCA的疗效标准

1．基本治愈：

贫血症状消失，血红蛋白上升，男性到达g/L，女性到达g/L。白细胞计数及血小板计数正常。骨髓象恢复正常。停药随访1年以上无复发。

2．减缓：

症状消失。男性血红蛋白到达g/L，女性到达g/L。白细胞计数及血小板计数正常。骨髓象恢复正常。停药随访3个月稳定或继续进步。

3．明显进步：

症状好转，不输血。血红蛋白较医治前增加30g/L以上，保持3个月不下落。

4．无效：

医治后血红蛋白不增加，或增加不到30g/L。

执笔：付蓉

主审：邵宗鸿、张连生

参加共鸣讨论的专家

参加共鸣讨论的专家（按姓氏笔划排序）：仇彤霞（南京医院、医院）；方美云（大连医院）；王化泉（医院）；王小钦（医院）；王秀丽（医院）；冯建明（医院）；付蓉（医院）；孙汉英（医院）；孙慧（医院）；孙竟（医院）；叶芳（医院）；李静（医院）；李薇（医院）；李燕（新疆医院）；刘代红（医院）；刘红（医院）；刘辉（医院）；刘竞（医院）；刘欣（安徽医院）；刘新月（医院）；任金海（医院）；朱焕玲（医院）；陈国安（医院）；陈钰（医院）；杜欣（广东省医学科学院、医院）；邵宗鸿（医院）；宋强（医院）；佟红艳（浙江大医院）；张凤奎（中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院）；张连生（医院）；金洁（浙江大医院）；林圣云（浙江中医院）；苗瞄（医院）；杨波（医院）；周晋（哈尔滨医院）；胡晓霞（医院）；姚红霞（医院）；赵明峰（医院）；展昭民（哈尔滨血液病肿瘤研究所）；韩冰（中国医学科学院、北京协医院）；赖永榕（广西医院）

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