STM自体免疫细胞治疗肿瘤技术临床常见问

自体免疫细胞治疗肿瘤原理

免疫系统是人体的防御体系，一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面清除体内衰老细胞以及发生突变的细胞（有的突变细胞会变成癌细胞）。机体免疫系统和癌细胞相互博弈的结果决定了肿瘤的最终演变。对于健康人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌症病人来说，机体普遍存在免疫功能低下，不能有效地识别、杀伤肿瘤细胞；同时，肿瘤细胞通过多种机制来逃逸免疫细胞的识别与杀伤,使肿瘤细胞大量增殖，会进—步抑制患者的免疫功能。免疫治疗就是借助分子生物学和细胞工程技术，提高肿瘤的免疫原性，给机体补充足够数量且功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，提高肿瘤对机体抗肿瘤免疫效应的敏感性，在体内、外诱导肿瘤特异性和非特异性效应细胞和分子，最终达到清除肿瘤之目的。

　　免疫细胞治疗作用除了直接杀死肿瘤细胞外，在病人体内肿瘤细胞负荷明显降低时，通过清除微小残留病灶、抑制残留肿瘤细胞增殖的方式来达到治疗肿瘤的目的。免疫细胞治疗正是通过人为的干预，来调动机体自身的免疫系统对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖。

　　大量动物实验及临床治疗结果均提示机体的免疫系统具有清除肿瘤的作用，在原发性肿瘤手术切除或经氩氦刀等微创手术消融掉局部肿瘤后，用自体免疫细胞治疗方法能杀灭剩余的肿瘤细胞，消除复发、转移的因素，增加治愈的可能性，延长生存时间，提高生活质量。

肿瘤免疫治疗发展趋势

　　是继传统手术、化疗、放疗和靶向疗法（小分子靶向药物和单克隆抗体）后，肿瘤治疗领域最有潜力治愈肿瘤的一种治疗方法,年底被美国《Science》杂志评为年度十大科学突破首位。以检验点抗体（抗CTLA-4和抗PD-1单抗）和CART技术为代表的免疫治疗手段已在临床上显示出惊人的治疗效果。近年来，国内外大型药企和上市企业陆续介入肿瘤免疫治疗领域，标志着肿瘤治疗新纪元的开始。我国按照第三类医疗技术进行管理，医院的临床肿瘤治疗项目。部分省市已纳入医保报销范围。

免疫治疗理念

　　选择恶性肿瘤治疗方法时，不仅要考虑杀灭肿瘤细胞的能力，更必须考虑该治疗方法对机体内环境的干扰程度及毒副反应。任何一种治疗手段，如果在杀死肿瘤细胞的同时，对病人造成极大的痛苦和伤害，甚至危及生命，该方法就是不可取的。免疫治疗正是适应了这一需求，即在杀死肿瘤细胞的同时，整体提高病人的免疫机能。

自体免疫细胞治疗的主要作用

　　免疫治疗可全身性杀伤肿瘤细胞，提高机体免疫功能。由于是自身的免疫细胞，本身无毒副作用，与放化疗联合应用时除了可抵消部分放化疗的毒副作用外，并可起到增敏作用。

免疫治疗区别于传统治疗手段的特点

　　1、免疫治疗主要是调整机体免疫系统而不是肿瘤细胞，因此可用于对各种肿瘤的治疗（T细胞淋巴瘤除外），与中医治疗肿瘤的“扶正祛邪”理论异曲同工。

　　2、由于免疫应答在体内的动态变化，使其在杀瘤功能方面具有多样性（清除治疗诱导的耐受和静息肿瘤细胞），由此减少了潜在肿瘤耐受的可能性。

　　3、免疫应答具有记忆特征，由此可在体内发挥持续杀瘤活性。

为什么需要免疫治疗？

　　这是由于手术治疗根治性切除率低、术后复发转移率高、5年存活率低。即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高的转移率。而放射治疗和化疗虽对多种晚期恶性肿瘤均有较高的近期有效率,但对生存期延长效果不满意（不能去除耐受细胞）。因此,有效的免疫细胞治疗联合手术、放疗和化疗可延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）,从而改善患者生存质量（QOL）,提高肿瘤治愈率。

何时选择免疫治疗最合适？

　　肿瘤病人体内肿瘤负荷最低时期，是免疫治疗最佳时机。免疫治疗应参与肿瘤治疗的全疗程，可与传统的手术、放疗、化疗协同，进行肿瘤综合治疗。

机体免疫系统与肿瘤的关系

　　机体免疫系统具有一个十分完备的监视功能，能精确区分“自己”和“非己”，一方面清除细菌、病毒等外来异物，另一方面清除体内衰老的无功能细胞以及发生突变的细胞。据估计，一个人身上每天有10个14次方，即万亿个细胞在复制，在复制中，约有万分之一到百万分之一的细胞会出现差错。也就是说，每天有万到1亿个细胞可发生突变。突变细胞可进一步转变为癌细胞。当机体免疫监视功能被削弱时，便为体内肿瘤的发生提供了有利的条件。

免疫治疗主要方法

　　按其组成成分，可将免疫治疗分为四类：

　　1、肿瘤疫苗,如卡介苗、DC疫苗；

　　2、非特异性免疫增强剂，如短小棒状杆菌，胸腺肽，干扰素，白细胞介素-2；

　　3、单克隆抗体（现在的部分靶向药物）；

　　4、过继免疫细胞治疗等。

免疫细胞治疗肿瘤的理论依据

　　业已证明，机体基因突变和免疫功能低下是肿瘤发生的重要原因。免疫细胞除了直接清除肿瘤细胞的功能外，也可通过诱导和增强抗肿瘤免疫反应以达到间接清除肿瘤细胞的功能。此外，免疫细胞可改变肿瘤组织中一些免疫细胞亚型或/和细胞因子的组成及比例，扭转肿瘤微环境中失去的免疫平衡以克服炎症反应对肿瘤进展的促进作用。生物治疗是全身性治疗手段。

什么是抗肿瘤过继性细胞免疫治疗？

　　过继性免疫效应细胞治疗(AdoptiveCellTransfer,ACT)技术是指从肿瘤患者中分离免疫活性细胞,在体外进行扩增和功能鉴定,然后向患者传输,从而直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答以杀伤肿瘤细胞。被认为是一种利用自体或异体免疫细胞来替换、修复和增强肿瘤病人机体免疫功能的临床治疗策略。

过继性免疫细胞治疗种类有哪些？

　　主要分肿瘤抗原靶向治疗和非靶向治疗两大类：

　　1.肿瘤抗原靶向治疗(已知抗原）

　　DendriticCell(DC)治疗

　　TumorInfiltratingCell(TIL)治疗

　　CARTCell治疗

　　CTLTCR治疗

　　2.肿瘤抗原非靶向治疗(未知抗原）

　　DoubleNegativeTCell(DNT)治疗

　　CytokineInducedKiller(CIK)治疗

　　NaturalKiller（NK）Cell治疗

　　Gamma-DeltaT(γδT)Cell治疗

FunctionalTcell治疗

DendriticCell(DC)治疗肿瘤的适应症和疗效如何？

　　DC细胞(DendriticCell，即树突状细胞)，是正常人体内存在的具有强大抗原递呈功能的一类特殊细胞，能够直接获取、加工和递呈肿瘤细胞上的抗原，刺激体内初始型T细胞活化免疫应答的“启动者”扮演“雷达”角色，由加拿大学者Steinman于年发现，获得年诺贝尔医学奖。年，美国Dendreon公司的自体细胞免疫疗Sipuleucel-T或“Provenge”（普罗文奇）——特异性靶标肿瘤疫苗获FDA批准。它是通过提取患者自身的DC细胞进行培养，再将其重新输入患者体内。体外培养时，DC细胞需要与免疫刺激因子(GM-CSF)以及前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原共同孵育，PAP抗原是95%前列腺癌细胞上出现的细胞表面蛋白。用于治疗晚期转移性其它治疗无效性前列腺癌患者。平均每位患者的生存期延长了4.5个月。对于晚期前列腺癌的治疗而言，这已是很大的进步。年1月，美国Biovest公司治疗非霍奇金滤泡淋巴瘤的抗癌疫BiovaxID获得欧盟的上市许可申请。接受BiovaxID患者的无病生存时间为44.2月，而接受对照组疫苗的患者为30.6个月，延长了47%。

TumorInfiltratingLymphocyte(TIL)和CTLTCR治疗疗效如何？

　　TIL（TumorInfiltratingLymphocyte,TIL）又称肿瘤浸润性淋巴细胞，是从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞,在离体培养条件下，由IL-2诱导而成,具有特异性肿瘤杀伤活性,其主要来源主要为手术切除所获得的实体肿瘤组织和浸润淋巴结,也可以从癌性胸/腹水中分离出TIL。TIL被认为具有更强的肿瘤特异性,是目前国际上研究和应用的主要免疫疗法，可使55%转移性黑色素瘤病人肿块缩小（RosenbergSA.NEnglJMed.():-,）。

　　CTLTCR基因治疗:T细胞对肿瘤抗原的识别主要是通过T细胞受体（TCR）识别肿瘤细胞表面的HLA-肽复合物,因此,T细胞对肿瘤抗原识别的特异性取决于T其表面的TCR。利用分子生物学的手段克隆肿瘤特异性T细胞的TCR,并通过构建含TCR的病毒载体,把TCR转入正常的T细胞中,使这些T细胞因携带肿瘤特异性TCR而成为特异性肿瘤杀伤细胞。在已进行的临床试验中,TCR基因转染的T细胞过继回输可以介导肿瘤的消退,这些回输的T细胞可以在体内存活半年以上。肿瘤浸润性淋巴细胞和转染有针对肿瘤靶向性T细胞受体的细胞毒性T细胞能使49-72%转移性黑色素瘤病人肿瘤缩小，40%病人肿瘤完全消失持续3-7年（NatureReview.8:-）。寻找有效的肿瘤靶抗原，克隆高亲和性的TCR受体以及优化TCR的转化效率仍是目前的研究重点。

肿瘤的适应症和疗效如何？

　　嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞（ChimericAntigenReceptor–ModifiedTCells,CART）是通过外源基因导入技术，使能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区（scFv）表达在T细胞表面，同时scFv通过跨膜区与人工设计的T细胞胞内的活化增殖信号域相耦连。这样，单克隆抗体对靶抗原的特异性识别与T细胞的功能相结合，产生特异性的杀伤作用。与传统的T细胞识别抗原相比,经CAR识别肿瘤抗原无须主要组织相容性复合体限制,同时CAR可以通过增加共刺激分子信号从而增强T细胞抗肿瘤的杀伤性,因此CAR-T细胞可以克服肿瘤细胞下调主要组织相容性复合体分子和减少共刺激分子表达等免疫逃逸机制。

　　在近期国际肿瘤年会上,CART细胞治疗获得了特别 　　其它正在临床试验的CART靶向抗原还包括：CD20、CD22、VEGFR、EGFR、Mesothelin和CSP4（HMWAg）等。目前,CART细胞临床试验治疗的成功主要局限于表达CD19抗原的血液肿瘤,对实质性肿瘤的治疗还有待突破。与常规药物的临床试验相比,这些临床试验都具有规模较小的特点。据统计（至年底）,用于血液系统恶性肿瘤的CART细胞临床试验已达到44个,用于实质性肿瘤的CAR-T细胞临床试验有27个。

什么是DNT细胞？它的特征有哪些？

　　DN（DoubleNegative）T细胞是一群CD4-CD8-CD56-阴性调节性T细胞亚群，又称为双阴性调节性T细胞（研究结果发表在世界顶级杂志（NatureMedicine6(7):-，）。该群细胞在正常人外周血T细胞中约占1-5%。此类细胞具Th1细胞因子表达谱（IFN-r+TNF-α+IL-2-IL-4-IL-10-IL-13-）和独特的细胞表型（CD25+CD28loCTLA-4-PD-1-）。临床前实验结果表明，该细胞具有杀死肿瘤干细胞和抵抗移植物抗宿主疾病的双重作用，因此，可从健康供血者中制备DNT细胞，是一种极有前途的抗肿瘤细胞治疗手段。瑞顺生物已从加拿大多伦多大学医学院获得该项国际专利技术在中国大陆的独家授权许可，并计划在中国市场应用此专利技术开展临床研究和产业化开发，，致力于DNT细胞技术治疗肺癌和急性粒细胞白血病的临床研究，并由此扩展到其它实体肿瘤的治疗。

什么是DC-CIK细胞？治疗肿瘤的适应症和疗效如何？

　　又称树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞，DC+CIK如同“雷达”加“导弹”的功能：DC细胞就像“雷达”，识别体内肿瘤细胞，激活免疫应答；CIK细胞就像“导弹”，通过发挥直接细胞毒作用和分泌多种细胞毒因子，准确、有效杀死体内肿瘤细胞，对正常细胞无毒副作用。该细胞适用于除T细胞淋巴瘤外的所有肿瘤。根据国际11项注册临床试验统计结果，其肿瘤控制率达到66%，即66%的肿瘤病人经过该细胞治疗后，肿瘤细胞增长得到控制。

什么是NK细胞？治疗肿瘤的适应症和疗效如何？

　　NK细胞(NaturalKillerCell)又称自然杀伤细胞。属于大颗粒淋巴细胞，来源于骨髓，占外周血淋巴细胞总数的5％-10％，是机体重要的免疫细胞，具有广谱抗肿瘤细胞作用，其不依赖于抗原刺激作用，以非特异方式直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中起重要作用，是抗瘤免疫的第一线细胞，能迅速溶解某些肿瘤细胞。目前认为异体NK细胞治疗肿瘤效果比自体NK细胞好，但体内存活时间短。

什么是γδT细胞？治疗肿瘤的适应症和疗效如何？

　　γδT细胞是非特异性免疫的免疫细胞，为主要组织相容性复合体(MHC)非限制性细胞，具有一定的非特异性杀伤肿瘤细胞的作用，并且具有广泛的抗瘤谱。大多数为CD4和CD8分子双阴性，少数可表达CD8分子。γδT细胞主要分布于皮肤和黏膜组织，一般不超过T细胞总数的5%。是目前肿瘤治疗研究的重点之一。

DC-CIK细胞优点

　　1、增殖活性高：在培养的第14天数量就可以达到几百倍；

　　2、杀瘤活性高，且体内杀瘤活性的维持不需要输入大量外源IL-2的来维持；

　　3、杀瘤谱广，对肾癌、恶性黑色素瘤、白血病、乳腺癌、直肠癌、胃癌、肺癌、食管癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤细胞都有显著的杀伤活性；

DC-CIK细胞杀肿瘤机制

　　主要包括直接杀伤、间接杀伤、诱导肿瘤细胞凋亡和激活机体免疫系统四种。

自体免疫细胞治疗的适应症

　　1、血液病——白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等

　　2、头面部——脑胶质瘤、脑转移癌、鼻咽癌、唇癌、舌癌等

　　3、颈部——甲状腺癌、喉癌等

　　4、胸部——肺癌、食管癌、胸腺瘤、胸膜间皮瘤、乳腺癌、纵膈恶性肿瘤、肺转移癌等

　　5、腹部——肝癌、肝转移癌、胰腺癌、肝管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、精原细胞瘤等

　　6、妇科——卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌等

　　7、其他——恶性黑色素瘤、骨转移癌等

自体免疫细胞治疗的禁忌症和注意事项

　　禁忌症：T细胞淋巴瘤

　　慎用：怀孕或哺乳期妇女慎用、14周岁以下患者慎用

　　注意事项：器官移植者以及重要脏器功能衰竭或凝血功能障碍者，建议先行临床纠正，再进行物免疫治疗。

为什么在常规手术后仍需要做细胞免疫治疗？

　　对于尚未发生转移的癌症患者，手术是癌症治疗的首选方案，手术治疗的效果取决于是否能将癌病灶切除干净。但对于已经发生转移的癌症患者而言，手术难以彻底根除癌症，有些表面看到的局灶性癌症，不过是全身性病变的一个局部表现，因为只有当癌症直径达5毫米（即含有10亿癌细胞）时才能被检查出来，各种检测手段尚不能检出小于10亿癌症细胞的亚临床病变，极大多数中晚期癌症患者已具有微小转移的病灶，这些病灶需要细胞免疫治疗来进一步清除以减少复发。

在常规放、化疗及介入治疗后为什么需要细胞免疫治疗？

　　放疗、化疗及介入治疗等主要杀灭增值快速的癌症细胞，而对增值非常慢且对癌症复发起关键作用的肿瘤干细胞或休眠期肿瘤细胞疗效并不确切。细胞免疫治疗能够将患者体内隐藏的“定时炸弹”——肿瘤干细胞或者休眠期肿瘤细胞彻底清除，实现真正的无瘤生存。至少也会让这些病魔的种子永远沉睡于襁褓中，处于人体免疫系统的密切监视下，使复发率下降。

免疫治疗的治疗效果很慢吗？

　　我们要摒弃的一个观点，就是免疫治疗是慢反应的过程。试想一下，免疫系统如果需要数周或数月才能击溃特定的病原入侵者，那么我们的生命将受到威胁。再联想到急性移植排斥，免疫系统可以在数小时内毁掉植入的器官。如果我们知道如何调控，免疫系统是能够迅速反应的，这在免疫细胞治疗黑色素瘤的反应中得到了证实，特别是当联合免疫治疗时，我们观察到免疫治疗具有快速、持久的治疗效果。我们需对肿瘤患者外周的和与肿瘤相互关联的免疫系统知晓的更多。我们也需要知道前期治疗对免疫系统的影响，不仅是化疗，也包括靶向治疗、放疗和手术的疗效，包括应用免疫治疗的时机，当然是越早应用越早越好

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