NaturegeneticsGTF2

版WHO将胸腺上皮肿瘤分为胸腺癌和胸腺瘤，胸腺瘤又分为A、AB、B1、B2和B3（及少量其他类型）。其中A和AB型胸腺瘤10年生存率接近%，而胸腺癌10年生存率50%。然而，WHO分类缺乏明确的区分标准，造成不同医师和研究间结论的不一致。

本研究来自美国国立癌症研究所，对28例胸腺上皮肿瘤进行二代测序分析，发现GTF2I基因上的错义突变在A型胸腺瘤发生频率很高。由此入手，发现了这种突变与癌基因突变正好相反，在A和AB型胸腺瘤（低侵袭力）发生率远远高于B1/2/3型胸腺瘤和胸腺癌（高侵袭力），有助于区分良恶性胸腺瘤。

研究者对28例胸腺上皮肿瘤进行外显子测序分析，发现胸腺癌突变频率显著高于胸腺瘤，同时常见癌基因突变在胸腺癌中发生率更高，胸腺癌常存在多种癌基因突变，而胸腺瘤中如存在癌基因突变，也多为单一的。研究者进一步发现在A和AB型胸腺瘤中有一个基因存在高频突变，即GTF2I，且突变位点也高度一致，即7号染色体TA。这种突变仅局限于肿瘤组织，在正常DNA中不存在。

进一步扩大临床样本，发现A和AB型胸腺瘤中GTF2I突变率在80%左右，远高于其在其它类型中的突变率；同时，突变型患者预后明显好于野生型患者。

体外实验构建GTF2I突变体转染NIH-3T3细胞，观察到突变型GTF2I较野生型明显促进细胞增殖；但对克隆球形成能力没有影响。同时观察到GTF2I基因突变患者的肿瘤标本中其相应蛋白TFII-I明显多于野生型患者。进一步研究发现，这与突变型蛋白降解速度比野生型蛋白缓慢相关，导致蛋白量增加。

首先这样的研究结果可遇不可求，在高通量外显子测序中，28例标本中发现这么特异性的突变，着实很幸运。同时这个突变在低侵袭性胸腺瘤与高侵袭性胸腺瘤（包括胸腺癌）存在如此大的差异，而与预后相关性极大。因此，这种突变对于临床上区分预后好的胸腺瘤具有极其重要的转化价值。

GTF2I基因编码蛋白TFII-I参与调控细胞增殖（如c-FOS基因）、周期（如CyclinD1）和发育等基因转录。研究发现其突变在A和AB型（低侵袭性和好预后）胸腺瘤频率较高，而在高侵袭性胸腺瘤和胸腺癌中突变率低。突变对蛋白本身的影响是，缓解其降解，稳定蛋白。体外功能学实验鉴定突变GTF2I对NIH-3T3细胞具有促增殖作用，但不具有像癌基因那样的转化能力。突变GTF2I促进胸腺上皮细胞增殖，但尚不具有恶性转化能力，因此表现为低侵袭性胸腺瘤，而不是胸腺癌。

当然，为什么高侵袭力胸腺肿瘤（包括胸腺癌）中GTF2I基因突变比例没有那么高？研究者还不能很好的回答。给的两个解释模型：1.GTF2I基因突变是一种独立的提示好预后的分子事件，与组织学分型没有直接相关性；2.GTF2I基因突变是肿瘤发生的早期事件，随着肿瘤恶变，癌基因突变积累，早期GTF2I突变的肿瘤细胞在克隆进化选择过程中，被增殖能力更强，恶性程度更大的肿瘤细胞取代，导致突变比例减少。

原文：

IacopoPetrinietal.,AspecificmissensemutationinGTF2Ioccursathighfrequencyinthymicepithelialtumors,publishedonline29June

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