p53抑癌基因及Exportin1抑制



p53抑癌基因是生物体内一种抑制细胞转变癌细胞的基因。细胞中本来就有致癌基因（oncogene）及抑癌基因的存在，只要一方产生病变而失去平衡，癌症就可能会发生。

人类p53基因定位于17号染色体p13，全长16-20kb,含有11个外显子，转录2.8kb的mRNA,编码蛋白质为P53，是一种核内磷酸化蛋白。p53是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直把它当成一种癌基因，直至年才知道起癌基因作用的是突变的p53，后来证实野生型的p53是一种抑癌基因。

p53基因表达产物P53蛋白由个氨基酸残基构成，在体内以四聚体的形式存在，半衰期为20-30分钟。

正常情况下，细胞中P53蛋白的含量很低，因其半衰期短，所以很难检出来，但在生长增值的细胞中，可升高5-倍以上。野生型P53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用，因而被冠上“基因卫士”的称号。p53基因时刻监控着细胞染色体DNA的完整性，一旦细胞染色体DNA遭到损害，P53蛋白与基因的DNA的相应结合部位结合，起特殊转录因子的作用，活化p21基因转录，使细胞停滞于G1期；抑制解链酶的活性；并与复制因子A相互作用，参与DNA的复制与修复。如果修复失败，P53蛋白即启动程序性死亡（凋亡）过程诱导细胞自杀，阻止有癌变倾向的突变细胞的生成，从而防止细胞恶变。

当p53基因发生突变后，由于空间构象影响到转录活化功能及P53蛋白的磷酸化过程，这不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因的功能。突变的P53蛋白与野生型的P53蛋白相结合，形成的这种寡居蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。

值得提出的是，所谓“抑癌基因”也是在肿瘤研究过程中命名的。事实上，细胞抑癌基因也是细胞染色DNA的正常组成成分，具有重要的生理功能。除了肿瘤之外，它们在多种疾病中发挥重要作用。

正常的P53基因就像一个负责任的质检员，一旦发现细胞有异常情况，它就会站出来制止，细胞改正之后继续该干嘛干嘛，如果不改正那就只能清除这种不听话的细胞。所以，P53很重要，一旦P53发生突变，细胞就朝着不受控制的方向发展，最终可能形成肿瘤。肿瘤细胞其实很聪明的，它们至少会利用以下三个方式生存下去：

让P53这个基因突变

突变之后就没有质检员了，细胞就可以想干嘛干嘛。

收买P53

肿瘤细胞会产生一些糖衣炮弹，让P53睁一眼闭一只眼的工作，这是一些可以和P53结合的蛋白质，导致其正常生物学功能的丧失，常见于HPV16和18、SV40和腺病毒引起的肿瘤和MDM2基因扩增的肉瘤。

把p53发配到边疆

如果说细胞是一个国家，那么无疑细胞核就是这个国家的统治中心，P53就是在细胞核里面监视细胞是否正常的。肿瘤细胞很聪明，它们会表达一些蛋白质，把P53从细胞核里面运出去，这样的话P53也就没用了。

在各转运蛋白的协助下，运输进出细胞核。当中最知名的是Exportin-1，其运输超过种不同的蛋白质。Exportin-1的“乘客”之一是肿瘤抑制蛋白。当在细胞核中，这些蛋白质能够检测受损的DNA，并触发细胞死亡。但某些癌细胞通过输送抗癌蛋白出细胞核并进入细胞质，扰乱Exportin-1的正常运转，在那里它们执行癌症抑制的工作被防止。

Exportin-1高表达于大多数肿瘤类型，并且和骨髓性白血病、套细胞淋巴瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、宫颈癌的预后差有关。Exportin-1的活跃还和多种致癌通路的激活相关，运输对肿瘤细胞生长有利的物质。

所以针对这种情况，科学家们研发了Selinexor，Selinexor是一种口服生物有效的选择性核输出蛋白抑制剂，年首次进入临床，迄今为止共在clinicaltrials上有52项临床试验注册，适应症包括慢性髓性白血病、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、前列腺癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、胶质瘤、成神经母细胞瘤、妇科肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、鳞状细胞癌、直肠癌等。

年5月，FDA授予Selinexor治疗急性髓性白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤的孤儿药称号，年6月，EMA同样授予了Selinexor治疗这两种疾病的孤儿药称号。年1月，获得FDA治疗多发性骨髓瘤孤儿药认定

肿瘤活检证实了药物的理论依据，用药后患者肿瘤细胞核中的关键肿瘤抑制蛋白明显积蓄起来，肿瘤细胞的繁殖也减少了，肿瘤细胞被抑癌蛋白诱导凋亡。

Selinexor的一项一期临床招收了位恶性程度较高无药可用的晚期实体瘤患者。入选的肿瘤种类也非常多。这个临床研究的主要目的有：剂量、药代动力学、有效性、安全性。

剂量方面：最大耐受剂量定义为65mg/m2两周一次，二期临床推荐剂量为35mg/m2两周一次。

药代动力学方面：药物代谢和剂量成正比，没有药物积蓄的证据，药物半衰期为6-7天。

有效性方面：在可测量的名患者中，1人完全缓解（恶黑），6人部分缓解（恶黑、CRC、前列腺癌、胸腺瘤、宫颈癌），有效率仅为4%，非常低，不过毕竟是一期临床数据，而且还是一种全新的抗肿瘤策略，可以适当







































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