肾上腺皮质癌的发病机制及靶向治疗进展

作者：金讯波，王刚刚（医院　泌尿微创中心，济南　）

　　肾上腺皮质癌是一种罕见的高度侵袭性内分泌肿瘤，年发病率为1～2/万例，预后差，大多数患者5年生存率＜35%。目前，通过手术完整切除病灶是唯一可治愈肾上腺皮质癌的手段。抗肾上腺素药物密妥坦和细胞毒性药物系统化疗对肾上腺皮质癌仅显示出有限的治疗潜力。近年来，有关肾上腺皮质癌的研究增加了我们对该病发生和发展相关基因组研究分子机制的认识。潜在生物标志物已被证明有助于早期诊断肾上腺皮质癌，提高预测成功率，并可作为新药物开发的靶点。基因突变、染色体畸变、DNA甲基化以及基因表达相关microRNA异常调节的泛基因组分析对提高肾上腺皮质癌和其他癌症的个性化治疗至关重要。

1　肾上腺皮质癌的发病机制及基因突变

　　肾上腺皮质癌病例稀少，是限制其病理生理机制研究的重要因素。目前已证明与该病的发生有密切关系的致癌基因主要包括类胰岛素生长因子（IGF）-2、β-珠联蛋白、类固醇生长因子-1（SF-1）等。而躯体肿瘤抑制基因TP53的失活突变和原癌基因β-珠联蛋白（CTNNB1）的活化突变是肾上腺皮质癌最常见的突变类型。IGF信号通路激活可导致IGF-2过表达，后者通过磷酸化与类胰岛素生长因子-1受体（IGF-1R）相互作用，促进肿瘤细胞大量增殖，导致肾上腺皮质癌的发生。SF-1自胚胎期开始在肾上腺发育中发挥重要作用，其缺失会导致先天性肾上腺增生。研究表明，SF-1在儿童肾上腺皮质癌中有过表达。此外，体外试验表明，SF-1能够促进肾上腺细胞增殖，被认为是区别肾上腺皮质细胞与非皮质细胞的标志物。Wnt信号通路被证明与多种肿瘤的发生密切相关，在缺少Wnt信号的情况下，糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）可通过轴抑制蛋白（AXIN）与腺瘤病蛋白形成复合物，使β-珠联蛋白氨基末端磷酸化，从而被降解。

　　Wnt信号的存在可使GSK-3β失活，增强β-珠联蛋白的稳定性。β-珠联蛋白进入核内，与T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）结合，促进下游基因的表达。而β-珠联蛋白的突变亦可消除或减少GSK-3β对其的磷酸化。

　　近日，欧洲肾上腺肿瘤网络研究（ENSAT）对45例肾上腺皮质癌患者进行了外显子组测序和SNP阵列分析，确定了肾上腺皮质癌中的候选驱动基因，发现了与肾上腺皮质癌相关的一系列新的未被报道的突变基因（如ZNRF3，DAXX，TERT和MED12）。其中，ZNRF3被发现是突变最频繁的基因（21%）。ZNRF3及同系物珠联蛋白43（RNF43）为细胞表面的跨膜泛素连接酶，含有一个信号肽，一个R脊椎蛋白（RSPO）结合位点的胞外结构域，一个跨膜螺旋，一个胞质（环）指结构域和C-末端，是Wnt/β-珠联蛋白信号的负反馈调节因子。RSPO作为增强Wnt信号的分泌蛋白，可与多种膜蛋白结合，如多泛素化卷曲受体（FZD）和LRP6，LGR4/5/6，配体蛋白聚糖和ZNRF3/RNF43等。在RSPO缺失的情况下，ZNRF3/RNF43与Wnt信号受体相互结合，最终导致FZD的胞内区域赖氨酸泛素化，肿瘤细胞降解。而加入RSPO后，ZNRF3与RSPO/LGR4复合体结合，使FZD更加稳定，产生强β-珠联蛋白信号，逆转肿瘤细胞降解过程。因此ZNRF3改变通过激活Wnt/β-珠联蛋白信号通路在肿瘤发生中发挥至关重要的作用。这些数据有力地表明，在肾上腺皮质癌中，ZNRF3是一种Wnt通路相关肿瘤抑制基因。同时，有研究发现，在转基因小鼠中，β-珠联蛋白的持续产生可促进肾上腺皮质的增生及肾上腺皮质癌的发生。除上述基因外，抑癌基因——TP53、促肾上腺皮质激素（ACTH）受体基因突变也是肾上腺皮质癌发生发展的另一原因。

2　分子诊断和预后标志物的探索

　　Reynies等通过热点基因测序和基因组比较发现，近47.5%的肾上腺皮质癌患者存在遗传突变或杂交拷贝数的改变。而40%的患者在G1→S期的细胞周期中会出现调节机制的异常，因此细胞周期可以作为一个可能的治疗靶点。肾上腺皮质肿瘤基因表达谱有助于区别良/恶性肿瘤。Velazquez-Fernandez等发现肾上腺皮质腺瘤和肾上腺皮质癌之间存在明显不同的分子信号。肾上腺皮质癌和肾上腺皮质腺瘤之间有超过个基因表达存在显著差异（P＜0.01）。泛素化相关基因和几类胰岛素生长因子相关的基因在肾上腺皮质癌中被显著上调。调节细胞的新陈代谢基因（RARRES2，ALDH1A1，CYBRD1和GSTA4），细胞因子（CXCL10）和钙黏蛋白2（CDH2）在肾上腺皮质癌中均显著下调。基因表达分析已用于识别肾上腺皮质癌的分子诊断和预后标志物。Reynies等表明良/恶性肾上腺皮质肿瘤可能通过微阵列技术区分。此外，研究还表明，可基于分子谱的不同进一步将恶性肿瘤分为两个不同的组，如肿瘤基因DLG7和PINK1的联合表达有更好的疾病无进展生存率，而肿瘤基因BUB1B和PINK1的联合表达则预示着最好的总体生存率。Giordano等研究显示早期和晚期肾上腺皮质癌之间的基因表达也存在明显差异。多元回归模型分析证明，基因表达是独立于肿瘤分期生存率的预后指标。

　　最近，肾上腺皮质癌中发现成视网膜细胞瘤基因（RB1）的改变在肿瘤生物学侵袭力中发挥重要作用。免疫组化显示入组的26例预后较差的肾上腺皮质癌患者中，7例患者有视网膜细胞瘤蛋白缺失，而20例预后较好的患者中无一例显示视网膜细胞瘤蛋白缺失。另外，microRNA也被证明是预测肾上腺皮质癌预后的新的潜在生物标志物。Chabre等发现，与肾上腺皮质腺瘤相比，肾上腺皮质癌的miR--5p存在明显过表达，而miR-低表达。同样，Patterson通过对良/恶性肾上腺肿瘤进行微阵列分析发现，与良性肾上腺肿瘤相比，肾上腺皮质癌的miR--5p显著上调，表明miR--5p的表达可以准确地预测良/恶性肿瘤。此外，miR--5p过表达和miR-低表达与肾上腺皮质癌患者的预后较差显著相关。基因表达谱和microRNA的分析结果提供了恶性肿瘤新的潜在标志物，有助于寻找潜在的分子标志物和分子分型。

3　分子靶向治疗进展

　　靶向药物具有高选择性、高效、不良反应少等优点，随着对肾上腺皮质癌发病机制的深入了解，根据在肾上腺皮质癌生长增殖过程中发挥重要作用的位点或其受体，开发出了一些可抑制或杀灭肾上腺皮质癌肿瘤细胞的靶向药物。

3.1　IGF-1R　与正常肾上腺组织相比，IGF-2在90%的肾上腺皮质癌中过表达，IGF-2R的上调和IGF-1R的过表达，通过活化IGF通路促进肾上腺皮质癌肿瘤细胞的生长和增殖。关于IGF-1R抑制药物（包括抗体类和酪氨酸激酶抑制剂类）的研究结果并不理想，仅部分患者可从中受益，且总体治疗有效率较差。

3.2　mTOR抑制剂　mTOR是参与细胞生长和增殖的蛋白激酶，可部分通过PI3K-Akt被IGF-1R激活，是IGF-1R及其他酪氨酸激酶受体的下游信号节点。因此，可通过联用mTOR抑制剂和IGF-1R抑制剂在肾上腺皮质癌中获得额外的抗肿瘤效应。

3.3　酪氨酸激酶受体抑制剂　酪氨酸激酶受体抑制剂已成为癌症重要的靶向治疗药物。基因分析显示，肾上腺皮质癌中酪氨酸激酶受体明显过表达，其中表皮生长因子受体（EGFR）在75%的肾上腺皮质癌患者中表达。EGFR和血管内皮生长因子（VEGF）的过表达使酪氨酸激酶受体抑制剂成为肾上腺皮质癌患者潜在的靶向治疗策略，但令人失望的是，目前临床试验表明其结果并不理想。

3.4　Wnt/β-珠联蛋白通路　微阵列分析显示肾上腺皮质癌患者中Wnt/β-珠联蛋白通路上调。编码β-珠联蛋白的CTNNB1基因也在肾上腺肿瘤中发生了突变。此外，β-珠联蛋白被发现是与不良预后相关的预测因子。临床前研究已发现，Wnt/β-珠联蛋白通路相关的抑制剂可抑制肾上腺皮质癌肿瘤细胞的生长，并诱导其凋亡，需要更多临床研究来验证其临床效果。

3.5　SF-1　是一个与肾上腺皮质细胞增殖和类固醇生成相关的核转录因子。SF-1的过表达在儿童肾上腺皮质癌中常见，成人肾上腺皮质癌中也可出现。SF-1可调节肾上腺皮质细胞增殖、凋亡、血管生成、黏附于细胞外基质、细胞骨架动力学以及基因表达的转录和转录后调节。Doghman等发现SF-1反向激动剂异喹啉类可在体外抑制肾上腺皮质癌细胞增殖和类固醇生成，显示出很好的临床应用潜力。

3.6　过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）拮抗剂　PPARγ是表达于正常肾上腺皮质和肾上腺肿瘤的核转录因子。噻唑烷二酮是PPARγ的配体。体外和体内试验均表明，噻唑烷有抗肾上腺皮质癌细胞增殖的作用。临床前研究表明，罗格列酮被证明通过干扰IGF-1介导的Akt和ERK1/2磷酸化来抑制肾上腺皮质癌细胞增生。尽管对其作用机制仍未完全清楚，PPARγ拮抗剂有潜力成为未来肾上腺皮质癌的靶向治疗选择。

3.7　选择性雌激素调节剂　正常肾上腺皮质组织和肾上腺皮质肿瘤表达芳香化酶、雌激素受体（ER）α、ERβ和雄激素。肾上腺皮质癌细胞过表达芳香化酶，而后者是雄激素转化为雌激素的关键酶。肾上腺皮质癌细胞过表达ERα，与肾上腺皮质癌细胞增殖密切相关，而ERβ激动剂也抑制肾上腺皮质癌细胞增殖。另外，雌激素激动剂在小鼠肾上腺皮质癌肿瘤模型中被证明可明显减低肿瘤体积，因而也是潜在的治疗选择。

3.8　1α,25-dihydroxyvitaminD3　1α,25-dihydroxyvitaminD3[1α,25（OH）2D3]可在不同的细胞株中抑制细胞增殖，影响肿瘤的侵袭和血管生成，具有很好的潜在研究价值。

4　小结

　　肾上腺皮质癌是临床罕见的恶性肿瘤，病程进展迅速，预后较差。虽然目前肾上腺皮质癌发病原因仍未明确，但近年来，越来越多的研究表明，基因突变及异常蛋白的表达与该病的进展及预后密切相关。手术仍是目前治愈肾上腺皮质癌的唯一方法，对于小型病灶（病灶直径＜10cm），腹腔镜肾上腺根治性切除术的应用也越来越多。目前，无论是密妥坦还是细胞毒性药物对侵袭性肾上腺皮质癌的治疗效果有限，肾上腺皮质癌放疗临床有效性证据亦不足，而新型分子靶向治疗逐渐成为研究热点，为治疗肾上腺皮质癌带来了新的希望。

参考文献略

声明：转载请注明文章出处来源：《中国医学前沿杂志（电子版）》，，7（8）：1-3.

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