综述高泌乳素血症上病因,机制,临

《Endotext》杂志年10月22日在线发表巴西的UniversityofSaoPauloMedicalSchool的HospitaldasClinicas的AndreaGlezer,和MarcelloDBronstein,撰写的综述《高泌乳素血症。Hyperprolactinemia》。高泌乳素血症是最常见的下丘脑-垂体功能障碍，是年轻女性月经紊乱和不孕不育的重要原因。临床和实验室的检查对于确定高泌乳素血症的病因和正确的治疗是至关重要的。泌乳素瘤是病理性高泌乳素血症最常见的病因。巨泌乳素血症是一种实验室缺陷，无症状的高泌乳素血症的个体必须排除巨泌乳素血症。通常，治疗是不必要的。“钩状效应（Hookeffect）”是另一个低估泌乳素水平的实验缺陷，可能混淆了泌乳素大腺瘤和假泌乳素瘤的诊断。临床治疗多巴胺能激动剂是有效的对80%至90%的高泌乳素患者，能导致正常的血清泌乳素水平和肿瘤体积的缩小。多巴胺能激动剂停药后在约20%的病例中是可能达到正常泌乳素血症的。对于抵抗性耐药/不耐受药物的患者和有症状的卒中的肿瘤有指证需要手术治疗。放射线治疗很少有指证，必须保留，以控制难治性患者的肿瘤生长。替莫唑胺是对大剂量多巴胺能激动剂、多次手术和放疗无效应的抵抗性耐药/难治性泌乳素瘤的一种替代治疗疗法。溴隐亭仍然是诱导妊娠的多巴胺能激动的首选药物。分泌泌乳素的垂体肿瘤是垂体肿瘤中最常见的激素分泌类型，也是唯一主要通过药物手段可以有效管理垂体肿瘤，因此，对其进行鉴别诊断，避免不必要的垂体手术势在必行（imperative）。泌乳素分泌泌乳素是由垂体腺前叶的泌乳素细胞分泌的。泌乳素的分泌受下丘脑的调节。然而，与其他垂体前叶激素不同，下丘脑的影响主要是通过紧张性抑制(tonicinhibition1)。下丘脑分泌泌乳素释放抑制因子(PIF)和泌乳素释放因子(PRF)。泌乳素释放抑制因子(PIF)主要由多巴胺介导，γ-氨基丁酸（GABA）起很小的作用。泌乳素通过短周期负反馈控制自身分泌，刺激灰结节-漏斗部-多巴胺系统（TIDA）细胞。然而，生理性泌乳素释放因子(PRF)的性质尚不清楚。促甲状腺素释放激素(TRH)、血管活性肠肽(VIP)、5-羟色胺、组织胺、催产素和雌激素可作为泌乳素释放因子(PRF)。其他神经递质和神经肽也可调节泌乳素的分泌[如内皮素、转化生长因子-β1（TGFbeta1）、血管紧张素、生长抑素、肽物质（substanceP）、神经紧张素、降钙素、表皮细胞生长因子（EGF）、利钠肽（natriureticatrialpeptide）、蛙皮素（bombesin）、胆囊收缩素（cholecystokinin）、乙酰胆碱、抗利尿激素]。高泌乳素血症的原因高泌乳素血症的原因可以简单地认为是由四种基本异常引起的。然而,在一些病人,不可能阐明高泌乳素血症的原因,会在下面讨论。同时,无症状的个体接受静脉穿刺带来的紧张可导致血清泌乳素水平略有增加，休息30分钟后的正常血清泌乳素测定可以排除这种情况。然而,息通常不推荐常规静脉穿刺前休。此外,泌乳素不应癫痫发作后测量在,否则泌乳素水平会升高。下丘脑多巴胺缺乏下丘脑疾病，如肿瘤、动静脉畸形和炎症过程，如结节病，导致多巴胺的合成或释放减少。此外，某些药物(如α-甲基多巴和利血平)能够耗尽中枢的多巴胺储存。有缺陷的传输机制垂体柄的截断会导致多巴胺从下丘脑转运到泌乳素细胞的功能受损。垂体肿瘤或垂体柄肿瘤受到异常血供或压力作用，可能干扰下丘脑沿垂体柄到正常泌乳素细胞的循环通路。此外，肿瘤可能由于功能性垂体柄部分截断产生起作用的多巴胺缺乏。泌乳素细胞对多巴胺不敏感在人垂体泌乳素腺瘤细胞上发现多巴胺受体。受体对多巴胺的敏感性可能被降低，这可能解释内源性多巴胺刺激增加后的缺乏反应。然而，受体对药理学多巴胺能激动剂(DA)的明显反应降低了这种可能性。某些药物起多巴胺受体阻断剂的作用，包括吩噻嗪类(如氯丙嗪)、丁酰苯类(氟哌啶醇)和苯甲酰胺类(甲氧氯普胺、舒必利和多潘立酮)。这些药物阻断了内源性多巴胺的作用，从而抑制下丘脑到泌乳素细胞的释放。这些问题导致高泌乳素血症。表1总结了引起高泌乳素血症最常见的药物。

表1.对泌乳素水平有影响的药物

药物

引起高泌乳素血症

不引起高泌乳素血症

抗精神病药物

典型

氟哌啶醇，氯丙嗪，甲硫哒嗪，甲哌硫丙硫蒽

非典型

利培酮，喹硫平，奥氮平

氯氮平，阿立哌唑，齐拉西酮

抗抑郁药物

三环类（Tricyclic）：氯丙咪嗪

单胺氧化酶抑制剂：优降宁，氯吉兰

选择性5-羟色胺摄取抑止剂：舍曲林，氟苯氧丙胺，帕罗西汀

其他精神类药物

丁螺环酮，阿普唑仑

其他药物物质

鸦片制剂，可卡因

抗高血压药物

异博定，甲基多巴

胃肠道药物

甲氧氯普胺，多潘立酮

性激素

雌激素

刺激泌乳素细胞甲状腺功能减退可能与高泌乳素血症有关。如果甲状腺功能会减退导致促甲状腺素释放激素（TRH）产生增加，那么TRH(可作为泌乳素释放因子)可能会导致高泌乳素血症。雌激素直接作用于垂体水平，刺激泌乳素细胞，从而促进泌乳素分泌。此外，雌激素增加泌乳素细胞的有丝分裂活性，增加细胞数量。妊娠和哺乳期是高泌乳素血症的生理原因。胸壁损伤也可导致高泌乳素血症，这是由于与泌乳素上升相关的反射受到异常刺激所致，而哺乳期妇女（lactatingwomen）在哺乳（suckling）期间正常会出现这种反射。高泌乳素血症的临床表现高泌乳素血症的症状可能是由于几个因素:泌乳素超量的直接影响,如诱发溢乳(galactorrhea)或性腺功能低下（hypogonadism),结构上的病变(即,垂体瘤)的影响导致失调,导致,例如,头痛,视野缺陷,或眼外肌麻痹(externalophthalmoplegia);或其他垂体前叶激素分泌功能障碍。高泌乳素血症患者的溢乳率在30%-80%之间，取决于检查者的技巧和雌激素缺乏的程度。然而，大约50%的溢乳症妇女的泌乳素正常。如下所述，尤其是那些泌乳素水平非常高，即大于ng/mL(mU/L)的患者，往往不会发生乳溢。因此，溢乳是高泌乳素血症相互矛盾的的标志(inconsistentmarker)。有高泌乳素血症的女性通常会出现月经紊乱——闭经或月经稀发——或月经规则伴不孕。偶尔会出现月经量过多。轻度高泌乳素血症往往不出现月经紊乱，但如果泌乳素大于ng/l(mU/L)，没有月经问题是不常见的。相反，男性通常在疾病晚期表现出垂体肿瘤扩展的症状(即头痛、视力障碍和眼外肌麻痹)或继发性肾上腺或甲状腺功能衰竭的症状。然而，这些男性患者在他们出现症状之前通常已经阳痿（impotent）很多年了。因为阳痿多年来都是隐匿的，所以男性在疾病晚期才表现出来。与女性最常见的泌乳素微腺瘤相比，泌乳素大腺瘤常见于男性，血清泌乳素水平通常远高于女性。有时，高泌乳素血症可能发生在青春期前（prepubertal）或青春期左右（peripubertalchildren）的儿童，可能出现青春期延迟或停滞、头痛和/或视野缺损或生长停滞。儿童和青少年常表现为难治性（aggressive）泌乳素瘤，这可能反映了肿瘤发生的不同机制，而不是疾病持续时间;不应该忘记，在生命周期的这个阶段，细胞增殖的速度是较大的。鉴别诊断重要的是要排除高泌乳素血症的其他原因:甲状腺功能减退、使用药物耗尽中枢性多巴胺或阻断多巴胺受体、肾衰竭和肝脏衰竭。排除这些重要原因和任何下丘脑病变，三种常见的诊断可能性仍然存在:微腺瘤、大腺瘤或根本没有可见的肿瘤（novisibletumoratall）。如果患者没有存在可识别的肿瘤，他们被描述为特发性高泌乳素血症（idiopathichyperprolactinemia）。然而，这种情况下的患者可能会有小的泌乳素微腺瘤，这些小的泌乳素微腺瘤是过去使用的不太敏感的成像设备无法检测到的，甚至磁共振成像(MRI)也无法检测到。微腺瘤最大直径可达10mm(正常垂体腺的最大直径)，大腺瘤直径大于10mm。微腺瘤常由MRI显示。微腺瘤患者血清泌乳素通常低于ng/mL(mU/L)。分泌泌乳素的大腺瘤通常与血清泌乳素水平超过ng/mL(mU/L)有关。如果病人有垂体大腺瘤，但血清泌乳素水平低于ng/mL(mU/L),应该考虑存在无功能垂体腺瘤的可能性(假性泌乳素瘤pseudo-prolactinoma)，是由于泌乳素细胞的多巴胺能抑制导致高泌乳素血症。然而,在泌乳素大腺瘤和假性泌乳素瘤之间一个实验室工序（laboratoryartifact）可能会产生一个错误的鉴别诊断。当用双位点免疫测定法（two-siteimmunometricassays）对血清催乳素进行评估时，大量的泌乳素使捕获抗体和信号抗体饱和，损害了它们的结合，导致血清催乳素水平被低估(所谓的“高剂量钩状效应（high-dosehookeffect）”)。因此，极端高的血清泌乳素水平(一般为0ng/ml[,mU/L])的泌乳素大腺瘤患者，可能表现出血清泌乳素水平可能偏低，如范围在30-ng/ml(-mU/L)，导致患者被误诊为无功能性垂体腺瘤。为了避免不必要的(无功能性肿瘤的治疗选择中的)手术，对于可能患有泌乳素瘤的大腺瘤患者推荐使用血清稀释后的泌乳素检测。另一个实验室的缺陷是，在很少或没有与泌乳素超量相关症状的患者中，血清泌乳素水平过高。人泌乳素以单体催乳素和较大分子的多聚体形式循环，常规检测难以区分。单体泌乳素是最常见的形式，但血清泌乳素由于存在生物活性较低的聚集物，如巨乳素（big-bigprolactin），可升高，导致所谓巨泌乳素血症。在没有或几乎没有与高泌乳素血症有关的体征和症状的患者中检测到高血清泌乳素时，应怀疑是否存在具有低生物活性的分子聚集物巨泌乳素。聚乙二醇沉淀法（PEG）是一种很好的筛选方法。色层分析法（Chromatography）证实巨泌乳素的存在，但这是一种昂贵和耗时的方法;只有当聚乙二醇沉淀结果不确定时才进行。巨泌乳素血症是一种常见的发现，一些报告其发生率高达8-42%；其他研究中心发现这种情况极其罕见。巨泌乳素的生物活性在文献中仍有争议。体外对大鼠Nb2细胞的生物测定显示有的存在或有的不存在生物活性。最近一项使用人泌乳素受体介导的试验与大鼠Nb2细胞试验相比较的研究表明，巨泌乳素对大鼠受体显示的活性可能是不恰当的，因为在人泌乳素受体介导的试验中没有观察到这种活性，这与体内明显缺乏生物活性是一致的。大多数巨泌乳素血症患者没有表现出与高泌乳素血症相关的临床特征，不需要任何治疗。因此，当临床特征与血清催乳素检测结果不一致时，为了避免不必要的药物甚至外科手术，巨泌乳素筛选是非常重要的。此外，聚乙二醇法（PEG）沉淀后单体泌乳素水平的标准化对于评价可能与巨泌乳素血症(如泌乳素瘤)相关的情况至关重要。因此，即使存在巨泌乳素血症，单体泌乳素水平显示得是真正的高泌乳素血症。头颅X线片上的垂体窝增大可能是大腺瘤引起的垂体窝扩大，但应注意排除引起垂体窝增大的可能是脑池疝（cisternalherniation）(部分空蝶鞍)。CT和MRI扫描是有用的，也将显示任何的下丘脑-垂体病变（hypothalamic-pituitarypathologies），包括实质性和囊性病变。图1.一位34岁出现闭经和高泌乳素血症得出患者(PRLng/ml)进行鞍区CT成像，显示左侧垂体肿块(A)。溴隐亭被引入治疗，每天7.5mg，30天后，PRL下降到32ng/ml，月经恢复。重复CT显示肿瘤体积减小(B)。由于泌乳素引起的乳房变化由于高泌乳素血症而闭经的妇女不会出现绝经后妇女或因促性腺激素缺乏或原发性卵巢衰竭而闭经的妇女所见的乳房萎缩。在检查时，乳腺和乳晕发育良好，乳晕腺（Montgomerytubercles蒙哥马利腺体）增生。如果乳房检查正确，检查溢乳，应首先从乳晕边缘外围向乳晕处排空乳管（emptymilkducts），然后挤压和提起乳晕(而不是乳头本身)排空乳窦（emptythemilksinuses），通常会发现溢乳。在泌乳素水平极高和性腺功能减退的患者中，可能不会发现溢乳，因为要观察到这一体征，需要最低水平的雌激素。在高泌乳素血症的男性患者中，通常没有男性乳房发育症（gyne







































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