共济失调的治疗现状和未来

运动障碍疾病曾被认为是神经病学的主要诊断分支，主要依靠现象学进行诊断，现已发展成为神经病学最具治疗导向的领域之一。系统的学习运动障碍疾病的治疗非常必要。

《NeurologicClinics》杂志以“运动障碍疾病的治疗”为专题，邀请了最好的专家来提供全面、公平和权威的综述。这些综述用了很多的图片和表格阐述此类疾病的治疗方法，以提高每篇文章的临床和科学价值。非常感谢《NeurologicClinics》的工作人员和撰写综述的专家教授们，本期我们团队翻译《NeurologicClinics》杂志的运动障碍性疾病第二篇，共济失调的治疗现状和进展，仅供大家学习。

l回顾总结了小脑性共济失调目前的治疗。

l归类综述小脑性共济失调的对症治疗和疾病修饰治疗。我们进一步区分常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，以及免疫介导的小脑性共济失调的疾病修饰治疗。

l我们讨论了目前正在进行的临床前和临床试验阶段的小脑共济失调治疗。

前言

小脑通过预测运动的协调负责多种运动功能，并由感觉反馈调节。小脑性共济失调是指由于小脑的功能障碍导致步态和平衡、眼球运动，语言和手灵活度障碍。小脑被蚓部分成2个半球。小脑的10个小叶被分为3组；小叶I至V构成小脑前叶，小叶VI至IX构成后叶，和小叶X是绒球小结叶。小脑功能成像研究认为，前叶被认为主要参与运动的控制，而后叶是更多地参与认知处理。因此，患者的小脑性共济失调可出现多种运动和非运动症状，从而影响他们的日常活动。

共济失调的患病率因种族和地域不同而有所区别，因为不同的人群对某些类型的遗传性共济失调有始祖效应。大多数研究都集中在遗传性共济失调的患病率上。然而，一些估算显示，共济失调的发病率为2.7-38.35/10万人。一项遗传性共济失调的全球分布研究发现，最常见的常染色体显性遗传（AD）小脑性共济失调是脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），最常见的常染色体隐性遗传（AR）共济失调是Friedreich共济失调。

小脑功能障碍可以由营养缺乏、免疫介导的小脑变性、基因缺陷AD，AR，或X连锁方式遗传，以及神经变性疾病引起。在共济失调的诊断中，了解共济失调的发病年龄和时程、家族史以及相关的医疗条件、体征和症状是很重要的。有几篇优秀的论文描述了共济失调的诊断，本文的重点不是回顾共济失调的诊断，而是突出目前对共济失调的治疗，以及那些潜在的治疗。图1总结了共济失调的当前和潜在治疗方法。

要了解共济失调治疗的发展情况，重要的是要知道如何测量共济失调的严重程度。有2个评级量表常用于共济失调严重程度的评估。共济失调评定量表(SARA)，总分40分，涉及步态、姿势、上肢和下肢运动受损。在临床中使用相对容易，因为它并不是特别耗时。欧洲的一项自然史研究发现，SARA评分的年增加率在SCA1中为2.11，SCA2为1.49，SCA3为1.56，SCA6为0.80。美国SCA自然史研究也显示了类似的疾病进展（使用SARA量表评估）。另一个常用的量表是国际合作共济失调评定量表(ICARS)，总分分，评估包括眼球运动异常、上下肢协调障碍、言语、姿势和步态等小脑功能障碍。一项对18例静态和进行性小脑病变的研究发现，ICARS得分能在一定程度上区分两者，并能检测退行性小脑疾病患者共济失调的年度变化。虽然ICARS比SARA开发较早，后者更常用于临床评估共济失调。

对症治疗

许多药物被用于临床研究，致力于通过改变离子通道和/或小脑生理来调节小脑功能从而找到共济失调对症治疗方法。然而，大多数对症治疗还没有经过长时间的研究，而且缺乏重复试验。这些药物是否能有额外的疾病修饰作用也是未知的。然而，可能会在缓解症状、提高生活质量方面提供一定疗效。表1总结了小脑共济失调的对症治疗，其中一些我们将在下面强调。补充表1列出了已经测试并被证明无效的药物。

利鲁唑已被证明可以改善共济失调患者的功能，如SARA和ICARs评分。它主要通过改善语言和步态来影响中轴功能。利鲁唑的副作用包括轻度肝酶升高和短暂的眩晕，但一般耐受性良好。虽然最初的研究只观察到利鲁唑在8周内的作用，但一项长达12个月的研究显示了其持续的获益。利鲁唑被认为可以调节SK通道，这些通道在浦肯野细胞中富集，从而使部分神经元放电模式正常化。

Varenicline是α-4β-2烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂，在20例SCA3患者中进行了研究。一项随机、双盲、安慰剂对照的Varenicline试验显示，通过SARA评分测量，中轴症状和快速轮替运动得到改善。虽然Varenicline耐受性相对较好，但与抑郁和易怒有关。

乙酰唑胺已被证明可以减轻SCA6患者共济失调的严重程度，这些患者在CACNA1A基因中有重复扩张。CACNA1A基因编码电压依赖性钙通道，乙酰唑胺对离子通道病有效，因为其降低了pH值，从而可能改变通道特性。对6例SCA6患者使用乙酰唑胺进行开放标签试验，显示其可以改善共济失调评分，身体摇摆程度下降，但1年后效果略有减弱。同样，发作性共济失调2型也是由CACNA1A基因突变引起的，乙酰唑胺能改善小脑症状。乙酰唑胺也被证明对PMM2先天性糖基化障碍(PMM2-CDG)患者（可能是由钙通道的异常糖基化介导的小脑综合征）有效。PMM2-CDG是以AR方式遗传的。乙酰唑胺的副作用包括低碳酸氢盐水平和感觉异常。

共济失调的神经调节

小脑的神经调节在治疗小脑共济失调方面显示出可喜疗效。有28项研究检测经颅磁刺激(TMS)、经颅直流电刺激(TDCS)和脑深部电刺激(DBS)对小脑共济失调的影响。虽然DBS涉及电极的外科植入，但TMS和TDC都是无创的，副作用相对较少。TMS可以直接诱导动作电位，而TDCS可以调节局部膜电位和神经元可塑性。小脑神经调节的研究在表2中进行了强调，但我们将在这里更深入地

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