学习笔记难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的

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学习笔记│难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的MRI最新研究进展

本文总结整理：刘忠，医院，神经外科，医师，医学博士。

垂体腺瘤的人群患病率约为1/，绝大多数为良性肿瘤，生长缓慢且对常规的手术、药物和放射治疗反应良好。尤其是随着内镜神经外科的发展，大多数垂体腺瘤可获得治愈。但仍有约10-18%的垂体腺瘤具有恶性行为倾向，甚至有约0.1-0.2%发生远处转移。结合版的WHO垂体腺瘤分类标准、年欧洲内分泌学会指南、年中国难治性垂体腺瘤诊治专家共识意见：难治性垂体肿瘤(Aggresssivepituitarytumors)表现为①影像学上呈侵袭性生长；②较一般肿瘤生长快速；③对手术、药物及放射治疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长。垂体腺瘤出现颅脑椎管内转移或全身其他系统转移，即为垂体腺癌(Pituitarycarcinoma，PC)。难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的诊断治疗均十分困难，肿瘤可严重影响患者生活质量，甚至危及患者生存，预后差。MRI是评估肿瘤侵袭性的基础，侵袭性生长和快速生长两个重要特点均主要依赖MRI。本文仅对难治性垂体腺瘤和垂体癌的影像特点做如下小结。阅读本文之前，可复习“鞍区影像解剖、变异及先天异常和垂体瘤病理解剖及影像鉴别诊断学习笔记”。肿瘤大小与垂体腺瘤侵袭性无直接相关性侵袭性垂体腺瘤通常是大肿瘤，其中许多为巨大肿瘤(直径≥4cm)。在巨大肿瘤中，周围结构的侵袭也更常见。然而，肿瘤的大小与侵袭性并非线性相关。如一些巨大的PRL腺瘤，DA激动剂疗效良好(图1)。

图1：一名13岁男性PRL巨大腺瘤患者冠状位MRIT1增强图像。a，DA激动剂治疗前MRI示巨大侵袭性垂体腺瘤，腺瘤包绕颈内动脉；b，治疗后9个月肿瘤明显缩小[1]。

肿瘤的侵袭性与Knosp分级的关系

肿瘤大小不是外科治疗的主要预后因素，海绵窦的侵袭才是大多数手术成功的主要决定因素。研究发现，随着腺瘤Knosp等级的增加，内镜直视下观察到肿瘤侵袭性的可能性增加，肿瘤全切(gross-totalresection，GTR)和内分泌缓解(endocrinologicalremission，ER)的机会减少。Knosp1级腺瘤的侵袭率较低，但2级和3级腺瘤的侵袭率明显低于先前显微镜术中报道的结果。在海绵窦内颈内动脉被包裹的情况下(4级)，所有腺瘤都是侵袭性的，GTR/ER率为0%/0%。因肿瘤侵犯海绵窦上室和下室的侵袭性和手术疗效存在显著差异，作者提出了Knosp3A和3B分级。Knosp3A级腺瘤的侵袭率为26.5%，GTR/ER率为85%/67%，而3B级腺瘤的侵袭率为70.6%，GTR/ER率为64%/0%(见图2)。

图2：垂体腺瘤Knosp分级模式图(左列)，冠状位MR图像(中列)和内镜术中视图(右列)。A，0级：腺瘤不侵犯CS间隙。腺瘤未超过SL和CL的内切连线。B，1级：腺瘤超过内切连线，但不超过中切连线。C，2级：肿瘤延伸到中切连线以外，但不超过外切连线。D，3A级：肿瘤向外延伸超过外侧切线，进入CS上室。E，3B级：肿瘤向外侧延伸超过外侧切线，进入CS下室。F，4级：CS内颈内动脉被肿瘤完全包埋。SL为颈内动脉海绵窦段；CL为颈内动脉床突上段；AD为腺瘤；CS为海绵窦；LCSW为海绵窦外侧壁；MCSW为海绵窦内侧壁；PT为垂体。星号表示受侵犯的内侧CS壁[1]。

难治性垂体腺瘤和垂体癌的MRI影像特点肿瘤快速生长，特别是经常规的治疗具有抵抗性是侵袭性垂体腺瘤的重要特点。侵袭性垂体腺瘤并非都是难治性垂体腺瘤，而肿瘤侵袭性是难治性垂体腺瘤的主要临床特征之一。

鉴别海绵窦侵袭和海绵窦压迫往往是极具挑战性的，理想情况下，T2WI图像显示海绵窦内层硬膜(internalduralwallofcavernoussinu)破裂是海绵窦侵袭的明确证据，但即使在高分辨率MRI也不一定可以明确内层硬膜的破坏。经严格MRI随访，比较同一个T2冠状断层的变化，往往可以发现短时间内细微的肿瘤生长。①肿瘤对鞍底骨质及周围结构的侵蚀破坏；②肿瘤外生结节；③T2W上的微囊(microcystic)往往反映潜在的肿瘤侵袭性。以下是基于MRI特征小结“难治性垂体肿瘤”的影像诊断。

3.1垂直胼胝体下端连线的冠状断层在判断肿瘤快速生长中的作用

BonnevilleJF等采用测量同一冠状位肿瘤的横径和垂直径的变化来判断肿瘤的快速生长。该冠状面垂直胼胝体嘴和胼胝体压部连线(几乎平行于前后连合的连线)，该冠状面不随手术后解剖结构的改变而变化(见图3)。

图3：(a)矢状位MRIT1图像，所取冠状截面垂直于胼胝体连线(上线)。CCg为胼胝体膝。CCs为胼胝体压部。CA为前连合；CP为后连合。采用这种技术，可在短时间内发现肿瘤的细微变化(b，c)。前后连合连线（a，虚线)[2]。

3.2鞍底骨质的改变

当鞍底骨质出现锐利的改变时，往往考虑腺瘤具有侵袭性，而平滑的改变往往倾向于非侵袭性(见图4)。

图4：a，侵袭性腺瘤伴海绵窦浸润的鞍底骨质破坏，边缘锐利(粗箭头)。可见硬脑膜内壁的漂浮残留物(细箭头)。B，鞍底平滑改变(粗箭头)，更倾向于非侵袭性肿瘤[2]。

3.3T2WI的影像特点与肿瘤侵袭性的关系

与T1W和T1W增强序列相比，T2WI序列能提供更丰富的信息。在肢端肥大症患者中，T2高信号肿瘤比低信号T2肿瘤更容易侵犯海绵窦(见图5)。

图5：肢端肥大症患者冠状位MRIT2WI图像。a，垂体腺瘤(*)为T2低信号，未侵犯海绵窦；b，垂体腺瘤(*)为T2高信号，侵犯海绵窦。星号为垂体腺瘤；箭头为正常垂体组织[2]。

在直径大于11mm的例GH腺瘤中，研究发现海绵窦浸润的发生率在T2高信号肿瘤中为56%，而在T2低信号腺瘤中为28%。研究报道，静止性垂体腺瘤，特别是罕见的零细胞腺瘤比无功能腺瘤更具侵袭性。最近的研究表明，T2WI上的囊肿尤其是微囊肿提示肿瘤的侵袭性特征(见图6)。

图6：两例静止性ACTH腺瘤冠状位MRIT2WI图像。可见肿瘤内特征性多发微囊。提示肿瘤呈侵袭性生长[2]。

微囊肿出现在76%的静止性ACTH腺瘤和5%的促性腺激素腺瘤。多个微囊肿的存在对预测静止性ACTH腺瘤侵袭性的敏感性为76%，特异性为95%。在病理检查中，所有在T2WI上表现为微囊肿的静止性ACTH腺瘤均有“假乳头征”(见图7)[2]。

图7：冠状位MRIT2WI图像。a，术后MRI示无明显肿瘤残留；b，术后2年可见微小残留肿瘤；c，6个月后复查示肿瘤迅速生长，多发微囊(箭头)提示肿瘤有侵袭性[2]。

3.4小袖扣外生结节(Smallsleevebuttonexophyticnodules)

小袖扣外生结节可作为侵袭性的预测因子(图8-9)。

图8：冠状位MIRT1WI增强扫描。a，b可见鞍上外生小叶扩张(箭头)，为侵袭性垂体腺瘤的预测因子[2]。

图9：矢状位MRIT1WI增强扫描。a，示侵袭性药物抵抗性PRL腺瘤呈锐利“袖扣”样扩张(弯箭头)，PRL为ng/ml(A)；b，术后仍呈侵袭性生长。术后病理示Ki67为35%[2]。

3.5周围浸润性生长

在颅骨受侵蚀(boneerosion)的情况下，肿瘤可以通过蝶窦蔓延，远离蝶鞍，向前侵犯筛骨和鼻腔，破坏硬腭并向下在口腔内生长，向后侵蚀斜坡，最后延伸到枕骨和枕髁。向前、下侵袭可导致脑脊液漏，T2动态扫描(3DCISS或3DDRIVE)有利于诊断(见图10)。斜坡的侵蚀可能侵犯基底动脉和/或脑干(见图11)。

图10：垂体瘤侵犯周围骨质及结构MRI图像。A，肿瘤侵犯整个蝶骨，侵蚀其下界并出现CSF漏(箭头，c)。B，肿瘤延伸到脚间池(interpecuncularcistern)、鞍上池(suprasellarcistern)和破坏蝶骨并出现CSF漏(箭头，a)。C，肿瘤延伸到斜坡和鼻咽(箭头，ac)，枕骨(长箭头，b)和C1椎体(短箭头，b)。外生性结节和T2微囊提示肿瘤侵袭性(A-b)[2]。

图11：巨大的侵袭性垂体腺瘤侵蚀蝶鞍和斜坡。a，冠状位MRITIWI增强，肿瘤侵犯蝶窦、斜坡和压迫脑桥；b，矢状位CT骨窗，示蝶鞍和斜坡骨质破坏；c，横断面CT平扫，示肿瘤蔓延到脑桥前间隙，压迫基底动脉和脑干（箭头，c）。T2微囊提示肿瘤的侵袭性(a)[2]。

3.6海绵窦(cavernoussinus，CS)侵犯

CS侵犯(invasion)有时被认为是等同于垂体瘤具有侵袭性(aggressiveness)。但CS的侵犯并不总是意味着肿瘤具有侵袭性。一些侵入CS的PRL腺瘤可以用DA激动剂治愈(见图1)。尽管垂体瘤手术有了很大的发展，CS侵袭的垂体腺瘤往往难以治愈，尤其是分泌型垂体腺瘤。且某些CS侵犯MRI检查难以明确。CS受垂体腺瘤侵袭的大多为单侧，移位的正常垂体可以“保护”对侧CS。CS侵犯可以通过MRIT1、T2和T1增强确认，因为鞍内垂体瘤完全包绕海绵窦内颈内动脉，而血管管腔并不狭窄，这与CS脑膜瘤截然不同(见图12)。

图12：冠状位MRIT2示垂体瘤海绵窦浸润。a，颈内动脉完全包绕；b，肿瘤通过动眼神经硬脑膜口进入颞窝；c，(短箭头)示海绵窦内侧硬脑膜，下方缺如；颈动脉沟静脉丛被肿瘤组织(长箭头)所取代；d，不完全撕裂的CS内侧硬膜(箭头)；e,f，CS内侧硬膜在(e)右前方和(f)左侧正常，但(f)右后方可见海绵窦内浸润生长(长箭头)[2]。

垂体腺癌(PC）发生远处转移

发生脑脊髓、脑脊液或(和)远处转移的垂体肿瘤称为垂体癌。垂体癌病程长，可达20年，主要由垂体大腺瘤经手术或放疗后衍变而来。通常最初的垂体腺瘤常伴有海绵窦浸润，但这一特征也不是绝对的。PC的MRI特征鲜有报道，主要表现为侵袭性和快速增长。转移部位包括小脑、脊髓、肺、胰腺、肝、肾和骨。它们多源于PRL腺瘤(见图13)和ACTH腺瘤，病理研究发现PC的ACTH染色阳性率为35%，PRL染色阳性率为24%。近期研究发现静止性垂体腺瘤演变为功能性肿瘤，最后衍变为垂体癌约占20%，其中静止性肿瘤多见于ACTH腺瘤。

图13：垂体癌衍变一例。52岁患者剧烈头痛，(a)MRI检查发现垂体大腺瘤并侵袭海绵窦和蝶窦。内分泌学检验示PRL升高(μg/l)，开始溴隐亭治疗，并逐渐增加至30mg/天；由于激素水平和肿瘤反应差(b)，药物治疗4个月后于年2月行手术治疗。病理证实增殖标记物升高(Ki-67=2%，有丝分裂计数=5)和p53阳性(2B级肿瘤)。术后继续服用溴隐亭(30mg/d)，PRL水平下降到40μg/l，但在随访过程中，随着肿瘤的进展，PRL继续显著升高，(c)于年5月行分割放射治疗(38Gy)；第一次放射治疗后肿瘤生长得到控制(d)；在随访期间，患者出现了海绵窦综合征(e)，表现为严重的三叉神经痛和视神经麻痹。影像学检查没有发现任何转移征象，但腰椎穿刺明确无菌性脑膜炎，提示癌性脑膜炎。开始替莫唑胺(TMZ)化疗(mg/d，5/28天方案)，一个周期后增至mg/d，三个周期后的MRI评价显示疾病稳定，PRL水平下降到μg/l(f)；TMZ继续治疗5个周期后，由于血小板减少而停药。在治疗期间MRI示肿瘤仍然进展，PRL水平仍然继续升高(g)；最终，患者在TMZ停药后1年死亡[1]。

参考文献：

[1]KasukiL,RaverotG.Definitionanddiagnosisofaggressivepituitarytumors.RevEndocrMetabDisordJun;21(2).[2]BonnevilleJF,PotoracJ,BeckersA.Neuroimagingofaggressivepituitarytumors.RevEndocrMetabDisordJun;21(2).[3]MickoAS,W?hrerA,WolfsbergerS,KnospE.Invasionofthecavernoussinusspaceinpituitaryadenomas:endoscopicverificationanditscorrelationwithanMRI-basedclassification.JNeurosurg..(4):-.[4]RaverotG,BurmanP,McCormackA,etal.EuropeanSocietyofEndocrinologyClinicalPracticeGuidelinesforthemanagementofaggressivepituitarytumoursandcarcinomas.EurJEndocrinol.;(1):G1–G24.[5]DekkersOM,KaravitakiN,PereiraAM.Theepidemiologyofaggressivepituitarytumors(anditschallenges).RevEndocrMetabDisord..DOI:10./s---7.[6]LloydRV,OsamuraRY,KloppelG,etal.WHOclassificationoftumoursofendocrineorgans.4thedn,Lyon:InternationalAgencyforResearchonCancer(IARC)Press,:11-64.[7]中国难治性垂体腺瘤诊治专家共识().中华医学杂志.，(19):-.最新神外专著推荐购买扫码长按

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