137胃肠胰神经内分泌肿瘤临床病理的

作者：余英豪（男，教授，主任医师，硕士生导师），胡舜

作者单位：医院病理科

胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms，ＧＥＰ-ＮＥＮｓ）是一组形态学和生物学上呈明显异质性的肿瘤，既往对该类肿瘤的性质了解甚少。随着对肿瘤发病机制新进展的了解，ＷＨＯ（２０１０）消化系统肿瘤分类对ＧＥＰ-ＮＥＮｓ的命名、分类和分级作了修订，并且将“类癌”术语从ＧＥＰ-ＮＥＮｓ中予以剔除。而后中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识专家组又分别于２０１１年及２０１３年分别进行了“中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识”的讨论与修改，形成的“共识意见”对ＧＥＰ-ＮＥＮｓ的诊断名称、分类和分级、规范性病理报告及一些争议性问题提出了建议。２０１３年中国临床肿瘤学会神经内分泌专家委员会亦就ＧＥＰ-ＮＥＮｓ临床相关问题提出了“中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识”。尽管如此，国内许多临床或病理学科对ＧＥＰ-ＮＥＮｓ的知识并未得到全面的更新。基于此，本文归纳了当前ＧＥＰ-ＮＥＮｓ临床病理值得 　　

图２胃ＮＥＴ（Ｇ１）：肿瘤细胞Ｓｙｎ阳性，黏膜腺体阴性，EliVision法

图３胃ＮＥＴ（Ｇ２）：肿瘤细胞呈巢状排列

图４胃ＮＥＴ（Ｇ２）：肿瘤细胞Ｋｉ-６７增殖指数＞２％，EliVision法

图５胃小细胞癌：肿瘤细胞核染色质细腻，核分裂象多见 　　

图６胃ＬＣＮＥＣ：肿瘤细胞核染色质与小细胞癌相似，但核仁突出

５．ＧＥＰ-ＮＥＮｓ的病理诊断报告

ＧＥＰ-ＮＥＮｓ的病理报告非常重要，多数机构均对规范病理报告的内容提出建议。ＧＥＰ-ＮＥＮｓ的病理报告所需要的信息包括肿瘤发病部位和类型、肿瘤分期和分级、肿瘤切除的完整性，以及Ｋｉ-６７增殖指数等。２０１１年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识建议，病理报告应当包括以下１１项内容：标本类型、肿瘤部位、肿瘤大小和数目、肿瘤浸润深度和范围、脉管和神经累及情况、核分裂数（个／１０ＨＰＦ）和（或）Ｋｉ-６７增殖指数、神经内分泌标志物（免疫组化）：Ｓｙｎ和ＣｇＡ表达、切缘情况、淋巴结转移情况、其他有关的改变、诊断（ＷＨＯ分级和ＴＮＭ分期）。活检标本可能无法面面俱到，但建议按上述内容一一对照报告。

６．ＭＡＮＥＣ

有些胃肠道肿瘤，如胃或结直肠肿瘤中含有大量的ＮＥＣ和腺癌成分。即癌组织呈明显的恶性内分泌分化和腺样分化，每种癌成分占整个肿瘤量≥３０％，ＷＨＯ将其定义为ＭＡＮＥＣ。然而，这种指定应仅限于形态学上具有内分泌分化，并经免疫组化染色证实的病例，而不适用于免疫组化内分泌标志物阳性的普通型腺癌（图７～９）。ＭＡＮＥＣ中的腺癌成分起源于腺瘤－腺癌途径，而ＮＥＣ成分起源于高－低分化ＮＥＮ。值得注意的是，无论是腺癌中出现的散在神经内分泌细胞巢，或ＮＥＮ中含灶性腺癌成分均不能诊断为ＭＡＮＥＣ。阑尾的ＭＡＮＥＣ通常起源于杯状细胞类癌（gobletcellcarcinoids，ＧＣＣ），多与浸润性腺癌合并存在，腺癌成分可包括印戒细胞癌、黏液癌、肠型腺癌和低分化癌。阑尾ＭＡＮＥＣ是否遵循内分泌分化和腺样分化成分各≥３０％的诊断标准目前尚不清楚。ＡＪＣＣ认为应将ＧＣＣ归为腺癌，并按腺癌进行分期。

图７直肠ＭＡＮＣＥ：肿瘤组织显示腺癌及ＮＥＣ两种形态　

图８直肠ＭＡＮＣＥ：ＮＥＣ细胞ＣＤ５６阳性，腺癌细胞阴性，EliVision法

图９直肠ＭＡＮＣＥ：两种肿瘤成分ＣＫｐａｎ均阳性，但腺癌弥漫强阳性表达，ＮＥＣ成分表达强弱不等，EliVision法

７．ＮＥＮｓ与伴神经内分泌分化肿瘤是两个不同的概念

如前所述，ＧＥＰ-ＮＥＮｓ与肿瘤伴神经内分泌分化是两个不同的概念，不能混淆，这与肿瘤的治疗方案等直接相关，因此准确区分及表述意义重大。前者系指肿瘤细胞具有神经内分泌的组织形态学特征，并且在免疫组化或超微结构上显示神经内分泌分化（神经内分泌颗粒）依据。而伴神经内分泌分化的肿瘤，其肿瘤细胞缺乏神经内分泌形态学特征，但有时在免疫组化上会表现神经内分泌分化特征（如ＣｇＡ、Ｓｙｎ或ＣＤ５６阳性），如胃肠道腺癌伴神经内分泌分化多见。Ｙａｏ等对３５６例结直肠腺癌患者进行神经内分泌标志物表达研究，发现有近４０％形态学上并无内分泌分化表现的结直肠腺癌表达ＣｇＡ、Ｓｙｎ或ＮＳＥ。关于伴神经内分泌分化的胃肠道肿瘤的生物学行为，目前尚不明了。而肺的非小细胞肺癌伴神经内分泌分化，多数报道认为与预后无明显关联。

还有一些罕见的胃肠道肿瘤，如促纤维增生性小圆细胞肿瘤（desmoplasticsmallroundcelltumor，ＤＳＲＣＴ）、原始神经外胚层肿瘤（primitiveneurotodermaltumour，ＰＮＥＴ）及伴横纹肌样表型的癌在免疫组化上也可表现出神经内分泌分化特征，同样，其神经内分泌分化特征具有诊断意义，多无临床或预后意义。

８．胃肠胰ＮＥＴ与ＮＥＣ代表两种生物学行为独立的实体瘤

ＮＥＴ与ＮＥＣ代表两种生物学行为独立的实体瘤已在ＮＥＮｓ中得到证明。如肺的类癌和不典型类癌在临床表现、流行病学和遗传学方面均与肺大细胞神经内分泌癌（largecellneuroendocrinecarcinoma，ＬＣＮＥＣ）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer，ＳＣＬＣ）有较大差异。同样，胃肠胰ＮＥＴ与ＮＥＣ也不是一连续体（continuum）。ＧＥＰ-ＮＥＮ起源于上皮干细胞的分化，而发展转化为高分化ＮＥＴ或低分化ＮＥＣ，其肿瘤发生的信号通路是完全不同的，表现在ＮＥＴ与ＮＥＣ的肿瘤分期、５年生存率及无病生存率等生物学行为上的不同。至于低分化ＳＣＬＣ和ＬＣＮＥＣ之间的关系，有学者利用显微切割技术评估肺混合型ＳＣＬＣ／ＬＣＮＥＣ中独立的两种肿瘤成分，结果发现两种肿瘤成分均出现同样类型的基因异常，而这些基因异常却未出现在任一种单纯性肿瘤中。推测混合型肿瘤的两种成分可能为同一起源，可能代表ＬＣＮＥＣ与ＳＣＬＣ之间的一种中间“转化”形式。因此认同高级别ＮＥＣ的治疗多采用小细胞癌的治疗方案。Ｋｒｉｅｇ等利用胃食管结合部ＬＣＮＥＣ的肝转移瘤和大肠ＬＣＮＥＣ的淋巴结转移瘤建立两个ＬＣＮＥＣ细胞系，研究不同部位转移瘤细胞系对化疗的反应。结果发现两个细胞系均对顺铂、依托泊甙和奥沙利铂耐药，但仅胃食管结合部的ＬＣＮＥＣ对５-氟尿嘧啶高度敏感。新建立的ＬＣＮＥＣ细胞系对深入研究ＬＣＮＥＣ的生物学行为及治疗策略均具有重要意义。

９．ＧＥＰ-ＮＥＮｓ的肿瘤前病变

ＧＥＰ-ＮＥＮｓ有无肿瘤前病变，回答是肯定的，但有关胃肠道各器官的肿瘤前病变的描述及报道并不多。新近出版的《胃癌外科病理新进展》将胃的非肿瘤性神经内分泌细胞改变分为增生和异型增生。增生病变的细胞被认为缺乏明显的致瘤潜能，依细胞增生程度分为单纯性、线性、微结节性及腺瘤样增生，总体分布范围＜１５０μｍ（图１０）。异型增生被称为肿瘤前病变，其病变位于固有层内，范围在１５０～５００μｍ之间。依增生细胞簇大小分为：（１）扩大性微结节；（２）融合性微结节，因基膜消失导致相邻微结节互相融合而成；（３）微浸润性病变，固有层腺体间隙内浸润；（４）结节伴新间质形成，显示微结节状或小梁状结构。异型增生病变通常见于邻近ＮＥＴ的黏膜内。Ａ型慢性萎缩性胃炎与胃神经内分泌细胞增生关系最为密切，可以出现上述不同的肿瘤前病变。

图１０神经内分泌细胞增生：胃窦深部黏膜部分腺体及细胞Ｓｙｎ阳性，EliVision法

１０.生长抑素受体检测与ＧＥＰ-ＮＥＮｓ的治疗

生长抑素类似物（somatostatinanalog，ＳＳＴＡ）是目前ＧＥＰ-ＮＥＮｓ唯一成熟的激素治疗方法。ＳＳＴＡ的作用机制是其不仅能够抑制肿瘤释放激素，而且高剂量的ＳＳＴＡ有诱导细胞凋亡的作用，可作为一种抗增殖因子稳定肿瘤远处转移灶的生长，延长患者生存期。目前人工合成的长效ＳＳＴＡ，常用的有奥曲肽（Octreotide）、兰瑞肽（Lanreotide）等。

由于８０％～９０％的ＮＥＮｓ表达生长抑素受体（somatostatinreceptor，ＳＳＴＲ），从理论上讲，通过利用生长抑素受体显像（somatostatinreceptorscinfigraphy，ＳＲＳ）放射性核素标记的ＳＳＴＡ与肿瘤表面的ＳＳＴＲ特异性结合的特点，能够显示肿瘤的原发灶及转移灶。该技术是显示ＳＳＴＲ的标准方法，也是肿瘤分期和首选ＳＳＴＡ治疗的标准方法。

临床上很多ＧＥＰ-ＮＥＮｓ是术后才获得明确诊断，因此，鉴于诊断和治疗上的需要，尤其是在应用ＳＳＴＡ之前需行ＳＳＴＲ检测以确定对ＳＳＴＡ治疗的敏感性。ＳＳＴＲ有５种亚型（ＳＳＴＲ１～５），可以通过免疫组化及ＲＴ-ＰＣＲ法进行检测。现有资料表明，ＳＳＴＲ的检测，不仅有助于ＧＥＰ-ＮＥＮｓ的诊断与治疗，而且某些ＳＳＴＲ亚型的过表达还有助于预测ＳＳＴＡ治疗患者的临床转归。

本文转自《临床与实验病理学杂志》ＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ-２０１５Ｏｃｔ；３１（１０）

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