免疫疗法知多少肿瘤免疫治疗的分类

年，美国纽约骨科医生WilliamColey意外发现术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，揭开了肿瘤免疫疗法的序幕[1]。历经多年的漫长发展，年，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破[2]；年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了詹姆斯·艾利森和本庶佑，以表彰他们“发现通过抑制负性免疫调节来治疗癌症”的贡献[3]。那么，红遍全球的肿瘤免疫治疗，你真的了解了吗？本期内容，让我们来扒一扒哪些治疗方法属于肿瘤免疫治疗吧。

根据机体抗肿瘤免疫效应机制，肿瘤免疫治疗可分为被动免疫治疗与主动免疫治疗[4]。广义的肿瘤免疫治疗是指通过引入疫苗、抗体、细胞因子、免疫细胞，以刺激免疫系统对抗肿瘤的治疗方法。通常分为“被动免疫治疗”和“主动免疫治疗”两类。那么什么是被动免疫治疗和主动免疫治疗呢？这要从他们的作用机制说起。

被动免疫治疗是指机体被动接受可直接作用于肿瘤的抗体、细胞因子或转化后的免疫细胞。

主动免疫治疗是指通过刺激人体自身的免疫系统来消灭癌细胞，最典型的例子就是肿瘤疫苗。

接下来我们就一一介绍。首先我们来介绍一下被动免疫治疗的重要方式——抗体。

肿瘤免疫治疗的重头戏——抗体抗体研究中单克隆抗体在临床上具有良好的治疗效果，属于被动免疫治疗[5]。此外，亦有单克隆抗体偶联物、双特异性抗体等。

单克隆抗体

单克隆抗体是由单一的识别一种抗原表位的B细胞克隆产生的同源抗体，具有高特异性和高均一性的特点[6]。单克隆抗体药物一般是由基因重组的哺乳动物细胞产生，可特异性结合肿瘤细胞或免疫细胞表面的特定受体或配体，阻断相应的信号传导通路，从而发挥抗肿瘤作用[5]。目前肿瘤领域最热门的单克隆抗体当然就是免疫检查点抑制剂了。

免疫检查点抑制剂

肿瘤免疫治疗本质上大部分是通过Ｔ细胞来发挥抗肿瘤作用，在抗肿瘤免疫过程中，Ｔ细胞先被Ｔ细胞受体介导的抗原识别信号激活，进而形成众多的共刺激信号和抑制性信号，其中抑制性信号被称作免疫检查点，俗称免疫“刹车”。免疫检查点抑制性通路是肿瘤细胞逃避免疫杀伤的重要机制，可抑制Ｔ细胞活性，癌细胞通过劫持该通路来逃避免疫应答。当免疫检查点过度表达时，T细胞免疫功能受到抑制，导致肿瘤细胞逃逸免疫杀伤[7.8]。

而通过靶向Ｔ细胞活化的负调控因子、移除Ｔ淋巴细胞的“刹车器”，阻断免疫检查点，间接活化Ｔ细胞，可以增强免疫反应，提高机体抗肿瘤能力。因此阻断免疫检查点是激活Ｔ细胞的方法之一，也是近几年抗肿瘤药物研发的热门靶点，其抑制剂在多种肿瘤治疗中表现出了良好的效果。目前研究最为透彻的免疫检查点有CTLA-4、PD-1和PD-L1[8]。

T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，可抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤的PD-L1表达上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。PD-1抑制剂可与T细胞表面的PD-1结合，PD-L1抑制剂可与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，从而阻断PD-1受体与配体PD-L1/L2的结合，消除PD-1/PD-L1信号通路免疫抑制。使功能受抑的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，通过恢复自身免疫系统的功能达到抗肿瘤的作用。年12月，我国首个国产抗PD-1单抗特瑞普利单抗获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）作用于免疫反应的启动阶段。阻断CTLA-4可以使细胞毒性T细胞浸润到肿瘤细胞中，并限制调节性T细胞（Treg）在肿瘤微环境中的渗透，防止Treg细胞抑制细胞毒性T细胞的活性[8]。目前国外亦出现了CTLA-4单抗药物，但与抗PD-1/PD-L1治疗相比，一般抗CTLA-4治疗导致的免疫相关不良反应（irAE）更严重[9]。

讨论完被动治疗，接下来我们看看主动治疗有哪些。

肿瘤主动免疫疗法的主体——肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的重要组成，属于主动免疫治疗的一种。其原理是将肿瘤抗原通过多种形式如肿瘤细胞或肿瘤抗原蛋白或多肽或表达肿瘤蛋白的基因，导入机体，以克服肿瘤引起的免疫抑制，激活患者自身的免疫，以达到清除或控制肿瘤的目的[10]。年4月，首个肿瘤治疗性疫苗——Sipuleucel-T疫苗（Provenge）经FDA批准用于治疗前列腺癌[11]。此外，树突状细胞是目前发现的功能最强大的抗原递呈细胞，近年来以树突状细胞（DC）为主导的肿瘤免疫治疗亦受到了广泛

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