专访陈仿军博士探索以新抗原为基础的免

日前，南京大医院肿瘤中心刘宝瑞教授团队的陈仿军博士作为第一作者在国际知名期刊JCI上发表了一项免疫治疗新技术研究成果，该中心为唯一作者单位，这是我国肿瘤新抗原个体化免疫治疗领域罕有的原创性论著。此技术为该中心拥有自主知识产权的免疫治疗新技术，颇具临床应用潜力。

「医悦汇」特邀请南京大医院肿瘤中心陈仿军博士进行专访，分享该项研究的概况及肿瘤免疫治疗经验。

Q

医悦汇：日前您以第一作者的身份在国际知名期刊JournalofClinicalInvestigation（JCI）中发表了一项免疫治疗新技术研究成果。请您分享一下此项研究的概况和成果。

陈仿军博士：近几年不断有研究表明，新抗原反应性T细胞（NRT）是在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、T细胞受体工程化免疫细胞（TCR-T）、免疫检查点抑制剂（PD-1/CTLA-4单抗）等有效的抗肿瘤免疫治疗中介导实体肿瘤缓解的关键和主要因素。来自全球多个权威机构的研究指出：基于患者自身的肿瘤基因组变异信息，建立以肿瘤突变蛋白产生的新抗原为基础的个体化免疫治疗模式是未来免疫治疗的重要发展方向，对肿瘤有着治愈性的潜力，尤其在实体瘤中相比其他免疫治疗模式更具优势。

目前来看，以新抗原为基础开展免疫治疗的前景较好，但仍有较大的障碍——制备和筛选有免疫原性的新抗原是非常复杂的，且花费昂贵。目前国际上主要有两大策略：第一，通过生信分析预测数十至数百条抗原肽合成，通过APC负载突变肽后刺激T细胞筛选；第二，构建多个突变肽对应的串联微基因载体，体外转录为多表位RNA，转染DC后刺激T细胞筛选。第二种方法筛选通量更大一些，但也具有一定缺陷，因为还需要对具免疫原性的串联微基因载体中真正的表位肽进一步合成和鉴定。这两大策略存在着阳性率低、耗时长（天）、花费巨大等缺陷，难以实现临床转化。

我们中心在刘宝瑞院长的带领下，针对上述缺陷进行自主创新或改进，设计了两个策略：第一，在测序之后，我们运用了更多的算法来预测新抗原表位，同时在体外应用了更灵敏的抗原筛选方法。该策略下，我们在合成不超过20条肽的情况下，可鉴定出1-2条能被自身T细胞所识别的新抗原肽，降低了候选新抗原肽的数量，提高了新抗原鉴定的成功率。第二，我们建立了一个针对常见实体肿瘤的新抗原肽库（覆盖中国人群常见HLA），在患者检测到热点突变后直接使用我们肽库来源的抗原在体外筛选，可以显著缩短新抗原鉴定的时间（约10天）。

此外，在文章中我们还展示了较早前开始设计的临床试验，包括疫苗、细胞治疗，辅以我们中心MDT团队设计的免疫调节性放化疗，这部分研究也曾在ASCO大会进行过报道。研究涵盖了六例多线治疗失败或没有标准治疗方法的肿瘤患者，比如晚期胰腺癌、胸腺瘤、子宫透明细胞癌等，对这些患者的治疗效果进行了分析，前期的结果良好。

Q

医悦汇：我院在以新抗原为基础的个体化免疫治疗模式的建立和应用中有哪些成功的经验可以分享？如何能够提升机体免疫应答概率？

陈仿军博士：不同瘤种间免疫治疗效果存在一定差异。我们中心开展的实体瘤免疫治疗的临床试验中，除黑色素瘤外，目前肝癌的疗效是最好的。肝癌的治疗目前以外科治疗为主，但肝脏肿瘤切除半年后复发的概率很大，预后较差。随着免疫治疗的发展，其在肝癌治疗中将扮演越来越重要的角色，我院已开展针对肝癌新抗原的免疫治疗研究有一段时间。不同瘤种的突变负荷、免疫微环境的差异，影响治疗疗效和预后；同一瘤种也存在个体差异，还需要个体化的考量。

肿瘤负荷也是在为患者选择治疗方式时需要的考量因素。对于负荷较大的肿瘤，免疫细胞会较难进入肿瘤实质中，因此其仅靠免疫治疗单个手段是很困难的。如果患者的预期生存时间小于3个月，其血液系统、肝肾功能等可能已有明显的异常，自身的免疫系统功能紊乱，而使用疫苗或PD-1抗体等主动免疫的治疗手段依赖于患者自身的T细胞等免疫细胞功能的完善，因此针对此类患者应用主动免疫治疗手段难以发挥很好的效果，我们可以采用被动免疫，输入TCR-T细胞、富集的新抗原反应性T细胞（NRT）等方式，实现更好的效果。

传统的肿瘤治疗疫苗主要以多肽的形式，但是多肽在体内外很容易被降解，目前我们正在研发新抗原肽纳米疫苗，目前已经注册和开展临床试验多项。纳米疫苗可以增加对淋巴结的靶向性，更容易被抗原递呈细胞（APC）摄取。

既往进行研究时我们发现，输入体内的新抗原反应T细胞（NRT）的比例越高，治疗效果越好。但体内预存的NRT比例很低，获取大量NRT具有较大困难，我们现在正在开展靶向新抗原的TCR-T细胞研究，获取抗原特异性TCR，转染患者所有的T细胞，可以有望得到很大比例的抗原特性T细胞。目前这一过程，有很多个关键核心技术需要突破，正在逐步解决。

放化疗和免疫治疗的协同作用是近些年研究的热点，但放化疗的使用剂量、模式和介入的时间窗设计等问题，目前国际上还没有定论，我们团队有自己的一些设计，未来我们还需要更多的研究来进一步论证。

Q

医悦汇：用于新生抗原鉴定的测序技术主要为全外显子检测，但目前我国基因检测公司纷繁复杂，缺少规范约束。您在临床中选择基因检测时，大多考虑哪些因素？

陈仿军博士：选择基因检测手段及公司的时候主要考虑以下几点因素：第一，新抗原来自体细胞突变（somaticmutation），特指肿瘤细胞中不同于自身正常组织的基因变异，需要剔除自身遗传背景，所以进行自身血液/正常样本的比对非常重要。如果仅比对人类参考基因组，获取的很多变异可能不是肿瘤特异性的，不属于新抗原范畴。也有例外，针对一些常见热点突变，即使不比对正常组织，也可以认为其是肿瘤特异性的，比如KRASG12D、KRASG12V、TP53RH等。

第二，测序的深度。如果能够获取患者肿瘤组织，样本的测序深度应做到×以上。如果只能做液体活检，测序深度应不少于×；对于肿瘤突变负荷低的瘤种，临床中建议进行全外显子组测序（WES），因靶基因panel测序获得的突变会很少，选择空间小；

第三，能否获得原始数据。拿到原始检测数据有助于医生进行测序数据的深入挖掘和验证。

第四，在样本过关、经费许可、时间充分的情况下，也可以做外显子测序联合RNA测序，甚至加做质谱分析。

人物介绍

陈仿军博士

南京大学医学院附属鼓楼肿瘤中心

师从著名肿瘤学专家刘宝瑞教授。研究方向为新抗原为基础的个体化免疫治疗，放、化疗联合免疫治疗等的肿瘤综合性治疗。研究成果在ASCO，ESMO、CSCO等国际、国内肿瘤学大会上做汇报交流，并获得两项优秀论文奖。在JournalofClinicalInvestigation，NatureCommunications等杂志上发表SCI论文多篇。参编胃癌精准治疗英文专著1部，及肿瘤个体化免疫靶向治疗学中文著作1部。擅长应用基因测序、医学大数据、生物信息学、免疫信息学等手段设计实施肿瘤精准治疗临床实践。

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