Nature

导读：

T细胞受体(TCR)库是否可以指示肿瘤浸润性T细胞的功能状态并确定癌症进展不同阶段的病程？本研究结果表明：使用治疗前肿瘤浸润性T细胞TCR的多样性可预测各种癌症的预后，且转移性黑色素瘤治疗前的浸润性T细胞TCR克隆性可预测PD1阻断免疫疗法的活性和功效。

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对治疗前的肿瘤浸润性T细胞（TIL）的TCR测序，高克隆性的患者可从检查点阻断（CPB）的免疫疗法中获益。

在治疗前肿瘤样本中发现高TCR克隆性的患者有更长的总生存期（OS）且降低了死亡风险（图1AB）。并再用以往发表的数据做验证，也得到同样的结论（图1CD）。

图1

A.C：转移性黑色素瘤患者接受抗pd1药物治疗，治疗前TIL/Tc克隆率高(绿色)或低(橙色)

B.D：在同组数据中，TIL/Tc克隆对死亡相对危险的预测作用与A相同。蓝色曲线代表危险比(HR)函数，1对应0，上值对应HR1，下值对应HR1，曲线上的“Rugplot”表示预测因子的密度点状，阴影区域为95%置信区间。

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为了确保总生存期（OS）不会被随后的治疗所混淆，研究测试了TIL/TCR克隆性和PD1-CPB反应之间的相关性。

在两组转移性黑色素瘤患者样本数据中，发现治疗前TIL/TcTCR克隆性与转移性姑息性和新辅助性PD1CPB的反应可能性直接相关（图2E–H)。

图2

E.G：转移性黑色素瘤中的PD1CPB治疗患者放射学反应（绿色）和进展（橙色）的治疗前TIL/Tc克隆分布的小提琴图

F.H：接受治疗的患者线性回归响应预测的操作曲线(ROC)（曲线下面积图F为0.89，图H为0.81）

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TIL/Tc多样性对未进行抗PD1抑制剂治疗的黑色素瘤患者总生存期有预测作用。

对未接受PD1体外循环的黑色素瘤患者，分析癌症基因组图谱（TCGA）的TIL/TcTCR库，发现TCR高多样性与更长的总生存期（OS）相关（图3B）。因此，在未接受抗PD1治疗的黑色素瘤患者中，治疗前TIL/Tc的高TCR多样性是OS的预后因素，并且在标准临床协变量中增加TCR多样性显著增加了预后C指数（从0.到0.，方差分析P?0.）。为了根据这些发现量化累积黑色素瘤风险，作者还开发了一个列线图来辅助临床决策，并提供了使用示例（图3A）。

图3

B：TIL/Tc多样性高(蓝色)或低(粉色)患者的B生存曲线

A：黑色素瘤风险预后预测模型示例

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TIL/Tc多样性可预测多种癌症组织类型的总生存期。

该文章重点研究了平均TIL/Tc计数在所有癌症中处于最高四分位的癌症，包括乳腺癌（BRCA）、黑色素瘤（SKCM）、鳞状肺癌（LUSC）、肺腺瘤（LUAD）、胸腺瘤（胸腺）、透明细胞肾癌（KIRC）和睾丸癌（TGCT）。发现TIL/Tc中的高TCR多样性与所有这些癌症的生存率提高相关（图4B-L）。

图4

B-G：各肿瘤患者数据组中TIL/TcTCR多样性高的患者(蓝色)和低的患者(粉色)的生存曲线

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总结：

以上数据结果显示，与黑色素瘤一样，在没有PD1阻断的情况下，在各种其他癌症中，TIL/Tc多样性是总生存期（OS）的预后因素，而治疗前TIL/Tc克隆性是抗PD1治疗反应的预测因素。结果也和治疗时TIL/Tc克隆性预测黑色素瘤免疫治疗的放射反应的观察一致。结果表明，TIL/Tc中的高TCR多样性可识别免疫系统在未接受抗PD1治疗的情况下肿瘤可长期控制的患者，而高TIL/Tc克隆性可识别哪些患者将产生有效的抗PD1诱导免疫反应。

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参考文献：

ValpioneS,MundraPA,GalvaniE,etal.TheTcellreceptorrepertoireoftumorinfiltratingTcellsispredictiveandprognosticforcancersurvival[publishedcorrectionappearsinNatCommun.Jul22;12(1):].NatCommun.;12(1):.PublishedJul2.doi:10./s---x。

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